一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法与流程

1.本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法


背景技术：

2.格列喹酮，化学名3-环己基-1-[4-[2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-双氧基-2-(1h)-异喹啉基)-乙基]苯基]磺酰基-脲，为二代口服磺脲类促胰岛素分泌药，尤其适用于肾功能不全的ii型糖尿病患者。
[0003]
目前对格列喹酮结晶技术的研究不多，美国专利us3708486使用甲醇体系对格列喹酮进行精制结晶，该结晶方式液固比较大，产能较低，且甲醇为有毒溶剂，用于精制步骤安全风险较大，对溶残的限度需要极其严格。cn10636950使用氨气-甲醇溶解，氯化氢-甲醇调节ph析晶的方式对格列喹酮进行精制，该方式操作较为繁琐，且所用溶剂储存条件苛刻，易变质，不利于实现工业化生产。同时，也存在甲醇溶剂的毒性问题。另外，用该方式制备的格列喹酮粒度较大，dv(90)经常在100μm以上，直接应用于制剂加工会产生分布不均匀、溶出缓慢等情况，需要进行粉碎处理方可用于制剂加工。cn108191759分别使用乙腈、乙酸乙酯、乙醇体系对格列喹酮进行精制加工，但是其异喹啉杂质限度为0.6%，总杂普遍在1.0%以上，纯度难以令人满意。
[0004]
开发一种格列喹酮结晶制备方法，该工艺操作简单，适用于工业化生产；结晶溶剂安全无毒；获得产品粉体性质佳，流动性好，不结块，无需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制剂生产；尤其是其纯度可达99.98%以上。该制备方法填补了现有工艺的不足且实用性极强。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供了一种高纯度的格列喹酮的结晶制备方法。通过该方法解决现有技术格列喹酮力度较大，粒度不均匀、溶出缓慢、操作繁琐等技术问题。该制备方法可获得粒度分布可控，流动性好，无需粉碎，适合直接用于制剂生产的格列喹酮产品，且理化性质稳定，其hpcl纯度在99.98%以上，异喹啉物不超过0.02%。
[0006]
具体实施方案：1.将格列喹酮投入醇类溶剂中，液固比为8~12：1（体积质量比），控温20~35℃。通入4g氨气后搅拌溶解。
[0007]
2.过滤，控温20~35℃，然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量10%~20%，调节ph值为2~3。整体滴加时间控制为2~3h。
[0008]
3.养晶3~6h，然后降温体系至-5℃~5℃，降温时间为2~4h。
[0009]
4.继续养晶3~6h。
[0010]
5.过滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，干燥后即得格列喹酮精品。
[0011]
更为具体的：第一步及第五步所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
[0012]
氯化氢乙醇溶液的流加速度为关键参数。若流加速度过快，则会导致产品纯度偏低且易结块；若流加速度过慢，则会导致产品粒度偏大，不适合直接用于制剂加工。
有益效果
[0013]
本发明提供了一种高纯度的格列喹酮结晶制备方法，获得产品粉体性质佳，流动性好，不结块，无需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制剂生产；尤其是其纯度可达99.98%以上，该工艺操作简单，适用于工业化生产；结晶溶剂安全无毒。
附图说明
[0014]
图1 本发明实施方案所得格列喹酮粒度分布图图2 本发明对照例1所得格列喹酮粒度分布图图3 本发明对照例2所得格列喹酮粒度分布图
实施方式实施例
[0015]
将25g格列喹酮投入250ml无水乙醇中，控温度30℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量10%。流加过程中控制温度为30℃，控制整体流加时间为2h。待ph为2.6时停止流加，搅拌养晶5h。然后在4h内匀速降温至-5℃，并继续搅拌养晶4h。过滤，用无水乙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率96%，hplc纯度99.98%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为2.9μm，粒度分布正态。
实施例
[0016]
将25g格列喹酮投入200ml无水乙醇中，控温度20℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量14%。流加过程中控制温度为20℃，控制整体流加时间为2.5h。待ph为2.3时停止流加，搅拌养晶4h。然后在3h内匀速降温至-5℃，并继续搅拌养晶3h。过滤，用无水乙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率91%，hplc纯度99.98%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为3μm，粒度分布正态。
实施例
[0017]
将25g格列喹酮投入300ml丙醇中，控温度25℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量20%。流加过程中控制温度为25℃，控制整体流加时间为3h。待ph为2.7时停止流加，搅拌养晶6h。然后在4h内匀速降温至5℃，并继续搅拌养晶5h。过滤，用丙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率95%，hplc纯度99.99%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为2.6μm，粒度分布正态。
实施例
[0018]
将25g格列喹酮投入300ml异丙醇中，控温度35℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量16%。流加过程中控制温度为35℃，控制整体流加时间为3h。待ph为3时停止流加，搅拌养晶3h。然后在2h内匀速降温至5℃，并继续搅拌养晶6h。过滤，用异丙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率90%，hplc纯度99.98%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为3.6μm，粒度分布正态。
实施例
[0019]
将25g格列喹酮投入200ml异丙醇中，控温度25℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量18%。流加过程中控制温度为25℃，控制整体流加时间为2h。待ph为2时停止流加，搅拌养晶4h。然后在4h内匀速降温至0℃，并继续搅拌养晶5h。过滤，用异丙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率93%，hplc纯度99.99%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为2.7μm，粒度分布正态。
实施例
[0020]
将25g格列喹酮投入225ml无水乙醇中，控温度30℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量15%。流加过程中控制温度为30℃，控制整体流加时间为3h。待ph为2.5时停止流加，搅拌养晶3h。然后在4h内匀速降温至0℃，并继续搅拌养晶4h。过滤，用无水乙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率92%，hplc纯度99.98%，产品松散，流动性好，不结块，主粒度dv（50）约为3μm，粒度分布正态。
[0021]
将25g格列喹酮投入225ml无水乙醇中，控温度30℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量25%。流加过程中控制温度为30℃，控制整体流加时间为0.5h。待ph为2.0时停止流加，搅拌养晶3h。然后在4h内匀速降温至0℃，并继续搅拌养晶4h。过滤，用无水乙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率92%，产品hplc纯度99.33%，其中有结块，流动性较差，粒度分布图有明显双峰，不正态。
[0022]
将25g格列喹酮投入225ml无水乙醇中，控温度30℃，通入4g氨气。搅拌溶解后过滤。然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量10%。流加过程中控制温度为30℃，控制整体流加时间为5h。待ph为2.5时停止流加，搅拌养晶3h。然后在4h内匀速降温至0℃，并继续搅拌养晶4h。过滤，用无水乙醇淋洗滤饼，干燥至失重≤0.2%收料，即得格列喹酮精品。收率92%，产品hplc纯度99.98%，主粒度dv（50）约为22μm。
[0023]
试验例1稳定性实验选实施例中的格列喹酮加速实验研究。
[0024]
实验条件为40℃
±
2.0℃，75%rh
±
5%rh。
[0025][0026]
本发明公开和提出的格列喹酮结晶制备方法，本领域的技术人员可通过借鉴本发明内容，适当改变工艺参数实现。本发明已通过多个实施例对方法及产品进行描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容及参数范围，对本发明所述的结晶工艺进行改动或者适当变更组合，来重现本发明技术。特别需要指出，所有类似的改动或替换对本领域人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围及内容中。

技术特征：
1.一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：将格列喹酮投入醇类溶剂中，随后通入氨气，搅拌溶解，控温20~35℃，然后过滤；第二步：向第一步所得溶液中流加氯化氢乙醇溶液，调节ph，析晶并继续养晶，然后继续降温至-5~5℃，养晶；第三步：过滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，干燥后即得高纯度格列喹酮产品。2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第一步中醇类溶剂与格列喹酮的投入体积质量比为8~12：1。3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第一步所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第二步中养晶时间为3-6h。5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第二步所述的氯化氢乙醇溶液含量为10%~20%。6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第二步所述氯化氢乙醇溶液流加时间为2~3h。7.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第二步所述ph调节终点为2~3。8.如权利要求1所述制备方法，其特征在于第二步所述降温时间为2~4h。

技术总结
本发明涉及药物结晶技术领域，特别涉及一种一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法。本发明的技术方案是：将格列喹酮投入醇类溶剂中，通入氨气，搅拌溶解，所得溶液液固比为8~12：1（体积质量比），控温20~35℃。过滤后向其中流加氯化氢乙醇溶液，调节pH至2~3，析晶并继续养晶，然后降温至-5~5℃，养晶3~6h。过滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，干燥后即得高纯度格列喹酮产品。干燥后即得高纯度格列喹酮产品。干燥后即得高纯度格列喹酮产品。


技术研发人员：孙详彧 葛执信 郝宪宵 王冠 薛复照 李婧菲
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：2023.05.17
技术公布日：2023/8/13