改善可注射药物递送效率的方法和装置与流程

改善可注射药物递送效率的方法和装置
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2020年12月18日递交的美国临时申请63/127,828的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。
发明领域
2.本发明一般涉及促进用于可注射治疗剂的转移和递送的方法的装置，并且更具体地，涉及用于使药物准备和给药程序中固有的浪费最小化的布置，其中可注射流体从单剂量或多剂量药瓶转移到注射器或整合注射器的装置中，以用于随后的注射。发明背景
3.药瓶是用于药物和疫苗储存的最广泛使用的容器之一。基于药瓶的储存容器系统通常由药瓶、弹性瓶塞和钳口密封件或瓶塞保持件件组成。用于可注射流体的药瓶由玻璃或塑料制成的圆柱形药瓶、弹性瓶塞和帽/密封件组成。帽/密封件由塑料盖和铝钳口组成。药物于无菌条件下在自动灌装线中灌装到药瓶中。然后用弹性瓶塞将其密封。然后使用压接步骤用帽/密封件固定瓶塞。药瓶已完成灌装完成过程，并在贴上标签后被送往使用地点，并封装在二次包装(例如，盒子)中。当用户收到药瓶时，他们去除塑料盖，并用酒精拭子对瓶塞的暴露部分进行消毒。在注射针与转移针相同的情况下，将针附接到注射器上并插入隔垫中。将药瓶倒置，并通过拉动注射器的柱塞杆将药物吸入注射器中。所抽吸的药物体积通常高于预期注射到患者体内的药物体积。初始冲程将空气吸入注射器中；体积是该空气对应于转移针和注射器中的无效空间。该空气之后是用注射器从药瓶中抽吸的药物，并且抽吸的针方向朝上。然后取下药瓶，用户推进柱塞杆，直到空气被清除，并且可以看到一滴——这就是针引发(priming)。然后，用户进一步推进柱塞杆，直到瓶塞与对应于预期剂量体积的剂量参考标记对准；标记被印刷在注射器筒管的外表面上。在注射和转移针不同的应用中，在上述引发步骤之前是用注射针代替转移针的步骤。在涉及常规药瓶适配器的设置中，药瓶适配器替代了上述转移针。
4.这些药瓶和相关组件的尺寸和材料通常符合诸如iso 8362等行业标准。符合该标准可确保与用于灌装可注射物质、加塞和将其最终储存在药瓶中的设备集成的兼容性。取决于可从药瓶中抽吸的剂量数，药瓶可以是单剂量药瓶(sdv)或多剂量药瓶(mdv)。mdv含有两剂或更多剂剂量。
5.注射器或针中的无效空间是指注射器和针中的体积，其中通常药物产品在注射结束时仍未递送。药瓶中灌装的药物体积通常被确定为所示剂量体积、注射器中的无效空间、注射针中的无效空间和所采用的任何药物转移装置(例如，过滤针、连接器、药瓶适配器等)中的无效空间的总和。在mdv的情况下，将无效空间的影响乘以等于或大于药瓶内预期包含的剂量数的因子。未注射但在药瓶中提供的药物(或疫苗)的体积称为“过量灌装”体积。相对于用于注射的大于50微升(0.5毫升)的剂量体积，过量灌装较小。然而，对于小剂量体积，相对于剂量体积，过量灌装可能是显著的。在药物luxturna的例子中，药瓶中灌装的只有约6％的药物最终被注射到患者体内。也就是说，约94％的药瓶灌装体积被浪费。这种浪费发
生在药物给药的时候。
6.无菌药物的灌装和完成涉及巨大的努力和费用；这包括材料、设施、能源、储存等。最大限度地减少过度灌装，并从而减少浪费，可导致显著的成本节省。对于用作紧急对策的可注射试剂，如大流行疫苗和治疗剂，最大限度地减少过度灌装浪费可能很重要。在大流行期间最大限度地减少使用时的疫苗浪费，可以帮助人们更快地接种疫苗，以控制大流行的传播。考虑到药物/疫苗的制造、储存和供应中涉及到的能源量，最大限度地减少注射时的浪费也是可持续发展的当务之急。底线是，过度灌装等于浪费；过度灌装体积从未被注射到患者体内。
7.不幸的是，过度灌装要求也被编译到行业标准中，其规定了药瓶中要灌装的药物总体积，包括过度灌装。一种这样的行业标准是“usp(us pharmacopeia)general chapter《1151》pharmaceutical dosage forms”。在一些情况下，遵守该标准也可能是监管机构的建议的一部分。该usp标准规定了要灌装并储存在药瓶中的可注射物质(药物或疫苗)的体积；该灌装体积总是大于所指示的剂量体积。大多数监管机构要求过度灌装确保始终递送完整的剂量。以下总结的是与usp《1151》规定的指示剂量体积相对应的过度灌装体积。表1
8.对于微升体积的药物(例如，注射到眼睛中的药物)，过度灌装体积不成比例地大于指示的注射体积。根据已公布的监管文件，还包括指示剂量体积为0.05ml的眼部注射药物的类似信息。根据usp《1151》，过度灌装体积与指示剂量的比例表现出随指示剂量体积变小而增加的趋势——即剂量体积越小，浪费的药物量就越大，以弥补无效空间。
9.该过度灌装体积仅为指示体积的准备和注射中的预期无效空间的容置。过度灌装占预期剂量体积的百分比随着剂量体积的减小而增加。如果可注射制剂是粘性的，则与具有相同指示剂量体积的较低(水样)粘度的制剂相比，该百分比增加更大。
10.基于以上从多剂量药瓶(如疫苗)中抽吸的每个预期注射体积，推断对于多剂量，在制造过程中必须考虑对应于预期从多剂量药瓶中递送的每个剂量的过度灌装。在一些情
况下，在多剂量药瓶的情况下，过度灌装可能超过或等于对应于完整指示剂量的体积。在药物昂贵或供应短缺的情况下，最大限度地减少过度灌装要求和/或最大限度地降低递送系统中无效空间的影响的能力可能具有巨大的效用。
11.需要在药瓶中过度灌装药物对制药公司的运营和成本有重大影响。底线是，药物过度灌装是浪费或未使用的药物，但会贯穿整个供应链连续体。药物的采购、制造和供应涉及大量的费用，但最终，药物过度灌装体积未递送给患者。
12.因此，使用现有技术和本公开之时的当前实践中的装置和技术，灌装在药瓶中的可注射治疗剂具有某些固有浪费。当注射体积小于1毫升时，这种浪费会被放大。对于多剂量药瓶，浪费累积直至该累积的浪费可能大于一剂或多剂剂量的点。最大限度地减少或消除这种浪费可能会对获取、护理成本和提高护理时的利用效率产生重大影响。这种浪费主要是为了抵消注射器、注射导管(针、导管、其他)和转移针/装置中存在的无效空间。药物给药连续体中的组件数量越多，无效空间和相关浪费就越大。另外，不同的注射装置制造商的无效空间的量不相同。这种不确定性进一步要求药物制造商过度灌装，作为具有最高无效空间的注射组件的应急措施。
13.在可注射药物的制备过程中，通常有一个固定的药物总起始量(体积)，然后通过灌装设备将其分配到多个药瓶中。来自该总起始量的药瓶总数通常构成一个药物生产批次。对过度灌装体积的需求限制了来自生产批次的药物产品产量。通过减少所需的过度灌装量，固定费用成本分摊在增加的药物产品数量上，降低了每单位制备的药物产品的费用成本。可注射药物制剂的制备涉及到巨大的成本。这些费用对于临床试验期间要研究的可注射药物来说更为严重。随着开发管线中可注射药物以及昂贵药物的成本不断增加，确定有效使用和分配此类药物的方式至关重要。
14.现有技术包括药瓶适配器，其声称可以减少药瓶中所需的过度灌装量，并使用户能够抽吸和注射准确的剂量。这些药瓶适配器具有尖状物特征以刺穿药瓶隔垫，产生可抽吸的管道。然而，这些药瓶适配器只能用于单剂量药瓶。现有技术中的药瓶适配器不能与多剂量药瓶一起使用，特别是当一个剂量和另一个抽吸剂量之间存在时间间隔时。另一个缺点是来自现有技术的常规药瓶适配器必须单独包装和运输，这增加了包装空间量并增加了运输成本。现有技术中的药瓶适配器还需要灭菌，并且必须以无菌形式提供给最终用户。
15.因此，需要一种布置，其中可以递送完整剂量，同时最大限度地减少或消除从监管角度来看可以接受的过度灌装。发明概述
16.本公开的一方面涉及与注射器和含有可注射流体的药瓶一起使用的药瓶适配器，所述药瓶包括瓶塞和瓶塞保持件，所述注射器包括筒和针。药瓶适配器包括药瓶保持件、间隔盘和间隔臂。药瓶保持件包括具有中心开口的大体上圆柱形的结构。药瓶保持件的尺寸设置为接纳药瓶的至少一部分、瓶塞和瓶塞保持件。间隔盘包括针插入端口。针插入端口的尺寸设置为允许针通过且不允许筒通过。间隔臂附接至药瓶保持件和间隔盘。间隔臂的尺寸设置为使间隔盘与药瓶保持件相距预定距离。当注射器的针通过针插入端口插入并进入瓶塞中时，针通过瓶塞可以延伸的距离受到注射器与间隔盘接触的限制。
17.另一方面，本公开涉及向靶标给予单一剂量的可注射流体的方法。所述方法包括转移单一剂量的可注射流体到注射器，所述注射器具有含有无效空间空气的无效空间，使
注射器垂直定向于靶标上，在将注射器保持在垂直方向的同时将注射器的注射针插入靶标中，向靶标给予可注射流体，以及在将无效空间空气保持在注射器中的同时从靶标移除注射针。
18.又一方面，本公开涉及转移和给予可注射流体的方法，其中从药瓶转移到注射器中涉及将约等于预期剂量体积的空气从注射器注射到药瓶中，随后是刚好等于预期剂量体积的注射器抽吸冲程，然后给予可注射流体，使得在可注射流体递送结束时，基本上等于注射器的无效空间体积的空气保留在注射器中。附图的简要说明
19.图1a是现有技术药瓶的碎片化等轴视图。
20.图1b是图1a的药瓶的横截面视图。
21.图2a是与现有技术药瓶接合的注射器的横截面视图。
22.图2b和2c是插入图2a的药瓶的弹性瓶塞中的注射器针的碎片化的放大横截面视图。
23.图3a是根据本公开的方面的药瓶适配器的等轴视图。
24.图3b是与药瓶接合的图3a的药瓶适配器的等轴视图。
25.图4a和4b是与药瓶组装的图3a和3b的药瓶适配器的侧立面视图。
26.图4c是与药瓶组装的图3a-4b的药瓶适配器的侧立面视图。
27.图5a是图3a-4c的药瓶适配器的等轴视图。
28.图5b是图3a-5a的药瓶适配器的侧立面视图。
29.图5c是图3a-5b的药瓶适配器的顶视图。
30.图5d是图3a-5c的药瓶适配器的前视图。
31.图5e是图3a-5d的药瓶适配器的底视图。
32.图6a-h是与偶联至药瓶的图3a-5e的药瓶适配器一起使用的注射器的等轴和侧立面视图。
33.图7a-7d是根据本公开的药瓶适配器的替代实施方案的侧立面视图，药瓶适配器的组件以不同的位置示出。
34.图8a是图7a-7d的药瓶适配器的间隔盘的放大的碎片化的等轴视图。
35.图8b是图7a-8a的药瓶适配器的间隔臂和药瓶保持件之间的互锁布置的放大的碎片化等轴视图。
36.图8c是图7a-8b的药瓶适配器的等轴视图。
37.图9是从药瓶中提取可注射流体的现有技术方法的侧立面视图和放大的碎片化的侧立面视图。
38.图10a是与药瓶组装的根据本公开的教导的药瓶适配器的另一替代实施方案的侧立面视图。
39.图10b是定位为从药瓶中提取可注射流体的图10a的药瓶适配器和药瓶的侧立面视图。
40.图11a-11c是从不同角度观察的图10a-10b的药瓶适配器的一系列等轴视图。
41.图12a-12c是与偶联至药瓶的图10a-11c的药瓶适配器一起使用的注射器的侧立面视图。
发明详述
42.图1所示为由药瓶1组成的药瓶的组件，其通常由玻璃或聚合物如环烯烃聚合物等制成。其中含有可注射的药物。药瓶1使用弹性瓶塞2封闭。然后使用通常由铝制成的钳口或瓶塞保持件3将弹性瓶塞2固定到药瓶1。瓶塞保持件3在药瓶1的边缘5下方径向向内变形，略微压缩并固定瓶塞2。瓶塞保持件3具有由盖或帽4覆盖的圆形孔6。在使用之前，用户移除帽4以暴露瓶塞2的隔垫部分7。
43.图2a是用于从药瓶9抽吸可注射流体15的与药瓶9接合的注射器10和转移针11的截面视图。在转移针11延伸穿过瓶塞保持件3的孔6并刺穿弹性瓶塞2的情况下，撤回注射器10的柱塞杆12将可注射流体15从药瓶9转移到注射器10中。柱塞瓶塞13通常连接到柱塞杆12并且有助于在注射器10的筒内产生密封。当针11插入药瓶9中时，药瓶隔垫14围绕针11密封。当柱塞杆12被撤回时，其随其一起拉动柱塞密封件13，产生相对于药瓶9内部的负压。只要如图2b所示的转移针11的尖端完全浸没在可注射流体15中，该压差就驱动可注射流体从药瓶9流入注射器10中。
44.然而，如图2c所示，如果转移针11的尖端没有浸没在可注射流体15中，则由柱塞杆12的撤回产生的负压导致空气而不是可注射流体从药瓶9转移到注射器10中。这可能导致给予患者的可注射流体15的体积不足，以及/或者在药瓶9中留下并浪费一些可注射流体15。理想情况下，用户应当能够确定地将转移针11的尖端定位成刚好经过药瓶瓶塞14。然而，由于在药瓶9、弹性瓶塞2和瓶塞保持件3内看不到该位置，因此不能容易地可视化转移针11的尖端。这是可注射流体浪费的一个来源。
45.根据本发明，提供了一种药瓶适配器，以便于确定地将转移针放入药瓶中。首先转到图3a和3b，示出了用于将转移针放入药瓶22中的药瓶适配器16的实施方案。与来自现有技术的药瓶适配器不同，所公开的药瓶适配器不包括药瓶隔垫刺穿组件。在所公开的发明的情况下，通过附接到注射器的转移针刺穿药瓶隔垫。
46.如图3a所示，药瓶适配器16包括：第一，间隔盘17，第二，间隔臂18和第三，药瓶保持件19。在至少一项实施方案中，药瓶保持件19是大体上圆柱形的结构，并且包括用于横向药瓶插入的径向插入端口20(也参见图4a)和用于轴向药瓶插入的轴向插入端口，该轴向插入端口由药瓶保持件的大体上环形的结构限定(也参见图4b)。间隔盘17通过间隔臂18与药瓶保持件19间隔开，并且包括转移针插入端口21。在图3b中示出的是附接到药瓶22的药瓶适配器16。
47.针插入端口21可以是任何适当的设计，其允许转移针通过。例如，在图5a-5e中，针插端口21’包括环形孔。然而，在图3a中，针插入端口21包括环形孔以及延伸到该孔的长型狭槽。
48.图4a-4c示出了如何将所公开的药瓶适配器16附接到灌装有可注射流体25的药瓶22。横向或径向技术23涉及经由径向插入端口20插入药瓶22(参见图3a)。轴向技术24涉及通过药瓶适配器16底部的轴向插入端口插入药瓶22，在朝向间隔盘17的方向上移动药瓶22。
49.在图5中是药瓶适配器16的不同视图，以说明装置的不同组件，来描述其用途。在本实施方案中，前面提到的径向插入端口20由侧翼片27和顶部翼片27构成框架。当药瓶径向插入时，侧翼片27径向弯出，以容纳较大直径的药瓶瓶塞保持件，并且一旦药瓶与药瓶适
配器16共轴，侧翼片27就弹性松弛，从而也将其径向保持。除了径向插入端口20之外，另外的径向保留特征可以圆形布置。药瓶也可以通过径向插入端口径向拉出，从而允许在单次使用后储存或与另一药瓶一起重复使用。侧翼片27类似地径向弯出以便于取出药瓶。从可持续性的角度来看，这种可重用性特征很重要，而且在需要快速扩展的情况下也是如此。
50.药瓶适配器19还包括将药瓶轴向保持在药瓶保持件19内的特征。例如，药瓶保持件16和/或间隔臂18可以包括沿着药瓶的瓶塞保持件3的表面接合的结构。在所示的实施方案中，药瓶的轴向保持是通过径向布置的轴向保留特征33和相对的轴向保留特征32以及顶部翼片27来实现的，所述轴向保留特征33可以沿瓶塞保持件3的下边缘设置，所述相对的轴向保留特征32以及顶部翼片可以沿着瓶塞保持件3的上表面或边缘设置。径向布置的轴向保留特征33的径向位置使得它们等于或略小于药瓶的颈部28(如图1所示)部分的半径，但小于药瓶的筒30和边缘29(二者也都显示在图1中)的半径。这些轴向保留特征径向接触药瓶的颈部5(参见图1)下方的部分。面向轴向药瓶插入端口侧的平坦保留特征32与径向布置的轴向保留特征33的尖端之间的轴向距离等于或略小于药瓶边缘29的高度、瓶塞保持件3的厚度和停靠在边缘29顶部上的药瓶瓶塞2的部分的厚度之和(参见图1)。所有径向保留特征都具有厚度，使得它们可以径向或轴向弯曲，以容纳它们所约束的特征的过大尺寸。顶部翼片27也沿与保留特征32相同的方向轴向约束药瓶。
51.在装置操作期间，尤其是当转移针通过间隔盘13的针插入端口21’插入时，顶部翼片27还提供了额外的稳定性。图5所示的针插入端口21’是一个环形孔，也就是说，针插入端口21’完全由间隔盘13构成框架。如图3中的针插入端口21所示，可以任选地存在从孔延伸的切口或通道。装置的药瓶保持件部分和间隔臂18的横截面的轴线的角度决定了针插入药瓶中的角度。这里所示为共轴插入(0度角)——即转移针和药瓶是共轴的。
52.图6a-6h显示了使用药瓶适配器16来使用注射器10和转移针11从药瓶9抽吸可注射流体25的各个步骤。使用步骤说明了本发明的以最大的效率和最大限度地减少可注射流体浪费进行可注射流体转移和随后给药的方法。尽管本发明的方法理想地可以或可以不与药瓶适配器16结合使用。
53.图6a显示了具有附接的针11的注射器10，其中柱塞密封件13被抽吸与预期注射体积相对应的量34。柱塞杆12穿过的相应轴向距离是“抽吸冲程”。空气35现在与柱塞密封件13相邻。转移针11通过针插入端口21朝向药瓶9插入。
54.参考图6b，一旦针11触底，即针11的基部抵靠间隔盘，针11的尖端在药瓶9内经过其隔垫。以这种方式，针尖端的轴向位置由药瓶适配器16决定。然后用户按压柱塞杆12以将空气35注入药瓶9内。将药物从药瓶转移到注射器涉及从药瓶中减去体积，这会导致药瓶中的负压，并增加将可注射流体转移出药瓶的阻力。对药瓶加压是最佳实践和任选的；这在一些类型的注射器中是不可能的，如中低收入国家用于免疫接种的自动失效注射器。在一些情况下，对药瓶加压的空气体积通常可以比从药瓶中转移出来的预期体积低10％-30％。
55.图6c显示了在剂量位置36的末端处的柱塞密封件13，其中空气35被转移到药瓶9的内部。当处于相对于彼此相同的轴向位置时，如图6d所示，方向被反转，使得可注射流体25现在与针尖相邻，后者仍然嵌入并已经刺穿药瓶隔垫。在图6e中，柱塞杆12被抽吸等于抽吸冲程34的轴向距离，其对应于等于预期注射体积的体积。这导致可注射流体25从药瓶9转移到注射器10中。转移到注射器10中的可注射流体25的预期体积等于预期注射体积；其中
的一些部分在转移针11中。在可注射流体(不可压缩组分)的体积如此之大以至于药瓶中包含非常少的空气(可压缩组分)的一些情况下，由用户施加的抽吸冲程34可以大于预期剂量体积，以提供足够的负压来驱动预期体积从药瓶9流入注射器10中。增加冲程可以基于药瓶容量、药瓶灌装体积和预期注射体积来确定。
56.图6f显示了注射针11从药瓶9和附接的装置16的分离。在注射器内可见的是可注射流体25和空气35。分离之前的方向可以相对于图6f中所示的方向反转。
57.如图6g所示，操纵注射器10中的空气35，使得空气接近柱塞密封件13。该空气的体积相当于注射器10和转移针11的累积无效空间。这里所示的是转移针11，也是注射针。针优选垂直插入给药部位，并按压柱塞杆12，直到柱塞密封件13与剂量位置36的末端对齐(通常是注射器上的“0”标记)。这在图6h中示出，并导致注射具有等于预期剂量体积的体积的可注射流体25。当针垂直插入时，与无效空间相对应的空气35几乎完全保留在注射器10和针11中，从而抵消导致药物浪费的无效空间影响。给药的方向使得空气35始终保持在柱塞密封件13的近侧。
58.在一些应用中，注射针(或注射导管，如导管、注射端口等)可能与转移针不同。在这种情况下，与图6d所示的抽吸冲程相对应的体积是预期剂量体积和转移针11的无效空间的总和。在图6g的注射步骤之前用注射导管代替转移针。紧接注射冲程之前是等于注射导管无效空间的引发冲程(prime stroke)。如果注射导管的无效空间大于转移针的无效空间，则图6d中所示的抽吸冲程是预期剂量体积与注射导管的无效空间的总和。
59.在由于表面活性剂和其他表面张力降低赋形剂的存在，配方中形成气泡的一些情况下，在不同情形下，抽吸冲程可以比对应于上述抽吸冲程的体积略大(5％-10％)。这允许注射器和针的无效空间充当气泡捕获器，并最大限度地减少医生去除气泡需要花费的时间量。
60.在药物预先灌装在注射器中的情况下，图6g和6h中所示的步骤将适用于如上所述的引发冲程的可能性。
61.本公开进一步设想了一项实施方案，其中总抽吸冲程体积大于引发体积和预期剂量体积之和。在一些应用中，当递送导管的无效空间比转移针或注射器的无效空间或预期注射体积大得多时，在将可注射流体从药瓶转移到注射器之前，将空气转移到注射器中。在这种情况下，在从药瓶转移可注射流体之前，注射器中的总空气大于注射器的无效空间。
62.在可注射流体具有非常高的粘度(粘度比水高～30-1000倍)的应用中，创造足够的压差以促进可注射流体从药瓶流到注射器将是一项挑战。在这样的应用中，设想通过大体积加压注射器(如来自merit medical的注射器)和不同于用于给予可注射流体的注射器10和针11的针来执行对药瓶9加压的步骤(如图6b和6c所示)。这种注射器可以帮助注射预期注射量的30-60倍。当移除时，在对应于图6c的步骤结束时，在具有可注射流体的药瓶内产生大的正压。注射器由具有针11的注射器10代替。当针11以图6d所示的方位和构造插入药瓶中时，药瓶中的高压有助于提供粘性可注射流体从药瓶9转移到注射器11中所需的压差。随后的步骤可以与图6f-6h中所示的步骤相同。
63.在一些应用中，将药瓶适配器与药瓶一起包装和运输可能是有益的，以确保该装置始终且容易供使用。使用玻璃构建的药瓶在包装或运输过程中可能会破碎和损坏。保护脆弱的药瓶免受碰撞是有益的。这里公开的药瓶适配器装置有三个模块——间隔盘、间隔
臂和药瓶保持件。在至此所描述的实施方案中，三者彼此刚性连接。
64.在图7a-7d中所示的是在将可注射流体从药瓶转移到注射器的功能方面等同于先前描述的药瓶适配器16(实施方案1)的药瓶适配器37(实施方案2)。药瓶适配器37具有等效的间隔盘38、间隔臂39和药瓶保持件40。为了增加更多的功能，药瓶适配器37包括一个或多个柔性活动铰链，例如，允许药瓶适配器37被更紧凑地存储。在所示实施方案中，间隔盘38利用柔性活动铰链41连接到间隔臂39，并且间隔臂39利用柔性活动铰链42连接到药瓶保持件40。例如，术语“活动铰链”可以指例如变薄的柔性部分，其允许相邻结构相对于彼此枢转。该实施方案的柔性活动铰链41、42使得结构的相邻部分能够相对于彼此枢转高达180度，改变活动铰链连接的结构部分之间的角度。图7a中所示的配置等同于用于从药瓶9转移可注射流体，如实施方案1所述。用户可以选择在一次撤回后使间隔盘38与间隔臂39脱离接合，同时仍然通过活动铰链41连接。用户可以同时或连续地将间隔臂39与药瓶保持件40脱离接合，同时仍然通过活动铰链42连接。如图7d所示，间隔盘38和间隔臂39之间的角度与图7a中的角度相差180度。间隔盘38卡入药瓶保持件40上的翼片43中。而且，在图7d中，间隔臂和药瓶保持件之间的角度与图7a中的角度相差180度。该功能使得能够将药瓶适配器37和药瓶9一起紧凑地存储(和运输)，如图7d可视化示出的。
65.图8a-8c示出了间隔盘38和间隔臂39如何可以互锁以提供坚固的静态结构，尽管柔性铰链连接药瓶适配器37的部分。更具体地，在该实施方案中，间隔盘38的凸舌44以过盈配合的方式互锁在间隔臂39的刚性柱45之间的间隙中，提供间隔臂39和间隔盘38之间的固定结构。还示出了间隔臂39上的凸舌46如何与药瓶保持件40上的柱47干涉(参见图8b)。当凸舌46在装置操作之前插入时以及当用户在储存之前拆下互锁时，柱47稍微弯出。还示出了间隔臂39上的轴向保留特征49和药瓶保持件40上的轴向保留特征48。药瓶在轴向上被限制在48和49之间。对药瓶的径向约束由翼片43提供。在储存/运输构造中(如图7d所示)，间隔盘38的部分50与每个翼片43上的凸舌51互锁。
66.转到图9，在一些应用中，当使用针11从药瓶转移到注射器10时，药瓶中可注射流体的量太低，以至药瓶无法倒置。可注射流体的量也太低，以至药瓶9的基底52不能平放在表面上，因为这样做将导致高度非常低的可注射流体液柱。这种低的高度将使转移注射流体变得极其困难。已经采用的一种方法(如图9所示为绘图说明的一部分)涉及倾斜药瓶9，使得在圆柱形部分和基底52之间的边缘产生如图9中所示的凹槽。该凹槽使得针尖更容易浸没在药瓶9中包含的可注射流体之下。
67.用户的负担是保持药瓶的合适的倾斜角，并将针尖以所述角度定位在可注射流体凹槽的最深点的精确位置处。
68.根据本公开的另一方面，药瓶适配器54可用于定位药瓶9，以便于接近残留在药瓶9底部的如此小体积的可注射流体25。在图10a和10b以及图11a-11c中显示的是药瓶适配器54的实施方案(实施方案3)，其轴向地应用于含有可注射流体25的药瓶9。药瓶适配器54有助于控制转移针(图10中未示出)相对于药瓶9的轴线的角度，并将针尖引导至可注射流体凹槽的底部。
69.图11a-11c提供了药瓶适配器54的不同视图，图11c示出了附接到药瓶9的药瓶适配器54。为了将药瓶9定向成针(未示出)的特定插入角度，药瓶适配器54包括药瓶保持件55，支撑结构从其延伸，以用于在表面上以小于90
°
的角度支撑药瓶9和药瓶适配器54。在所
示实施方案中，支撑结构为从药瓶保持件55延伸的多个支腿56的形式。以这种方式，药瓶保持件55内的药瓶9由支腿56以指定角度支撑在表面上。虽然所示的药瓶适配器54包括三个支腿56，但是本领域技术人员将理解，药瓶适配器54可以包括可选数量的支腿，如四支，或者支撑结构可以是单个成角度的支腿或楔。
70.药瓶受到适配器装置54的药瓶保持件55的径向约束，药瓶保持件呈现大体上圆柱形的结构。药瓶9可以通过轴向保留特征57和58并在它们之间轴向地保留在药瓶保持件55内。可以从图11a所示的侧面插入药瓶。
71.药瓶适配器54可以进一步提供将转移针(未示出)插入药瓶9中的引导，该转移针处于从药瓶9的最下部移除可注射流体25的最佳位置。针的引导通过针引导特征59提供；这些针引导特征59有助于引导用户将针朝向药瓶隔垫60定向。针引导特征59可以是一个或多个结构的形式，其设置有以与支腿56设置药瓶9的角度和药瓶9本身的尺寸互补并依赖于其的角度设置的上表面。以这种方式，由针引导特征59引导的针将刺穿药瓶隔垫60，并且针的末端将设置在定位的药瓶9的最下部中。
72.图12a-12c显示了使用药瓶适配器装置54的该实施方案，使用针11将可注射流体25从药瓶9转移到注射器10中的不同操作阶段。图12a中所示为药瓶9，其具有并入药瓶适配器54中并放置在平坦表面60上的可注射流体25。具有附接的转移针11的注射器10以由药瓶适配器54确定的特定角度范围被引导。在图12b中所示为针11进一步由药瓶9的圆柱形壁引导，所述圆柱形壁将其尖端正好引导至在药瓶的基底和圆柱形部分的交叉处的可注射流体25的底部。柱塞杆12被撤回以将可注射流体25从药瓶9转移到注射器25中(参见图12c)。
73.一旦可注射流体25被转移到注射器中，可以采用本文公开的本发明的方法或传统方法来给予可注射流体25。工业实用性
74.所公开的发明涵盖了用于针尖的预先确定的放置的装置、抵消注射系统中无效空间影响的方法和/或以上的组合。
75.公开的发明描述了将可注射疗法的转移和注射中固有的无效空间影响降至最低的方法。在注射针也被用于从药瓶转移药物的应用中，所公开的发明方法通过规定在开始时占据无效空间的空气不被液体药物取代的方法，来使无效空间对灌装体积的影响最小化。用户可以在非针方向上轴向平移正好对应于预期的注射剂量体积的柱塞杆(这是“抽吸冲程”)。这将对应于预期剂量体积的药物从药瓶转移到针和注射器中。注射器中的液位将比对应于预期剂量的标记低等于无效空间的量。当针方向朝下时(典型的注射方向，液位和柱塞瓶塞之间的空间是空气。当注射针插入注射部位中且柱塞被按压直到其触底时，分配的体积等于从药瓶转移的体积，这反过来又等于预期剂量体积。除了可忽略的无效性和对于涉及粘度与水类似的制剂，注射器和注射针无效空间造成的过度灌装需求可以潜在地降至几乎为“零”。相对于现有技术，所公开的方法中的任何无效性都是微不足道的。在多剂量药瓶的情况下，这种益处成倍增加。
76.当从药瓶中减去体积时，药瓶中会产生负压，这可能会影响所提出方法的效率。在药物转移量相对于药瓶总灌装量较大的情况下更是如此。当药物转移量相对于药瓶总灌装量较小时，该问题不太适用。这种行为与boyle定律一致。为了减轻负压的影响，设想了两种方法。第一种方法是使用针来排出和平衡压力。通气针可以具有过滤器以排除环境颗粒或
微生物。第二种方法涉及在将针插入瓶塞中之前将空气(过滤的或环境的)吸入注射器中。一旦针尖在药瓶中，上述空气被注入药瓶中，对药瓶中的药物室加压。空气注射的体积应接近从药瓶中抽吸的药物的体积。这一创新方法将缓解上述负压挑战。
77.公开的发明还包括一种可与多剂量药瓶(mdv)或单剂量药瓶(sdv)一起使用的药瓶适配器。与多剂量药瓶一起使用的药瓶适配器提供了几个优点。上面公开的缓解无效空间挑战的方法可能在从药瓶中抽吸最后少量剂量的情况下受到多剂量药瓶的限制。所提出的方法的成功取决于仅在抽吸步骤期间抽吸液体药物的能力。由于当药瓶中的总体积或剩余体积低于由瓶塞和瓶塞保持件遮挡的视线时，液位的可视化是具有挑战性的。这里，所提出的方法的保真度取决于针尖在药瓶内(刚好经过瓶塞)的精确和稳定定位；这通过所公开的药瓶适配器来促进。药瓶适配器能够独立于药瓶灌装体积使用常规的抽吸方向。与现有技术中包括刺穿药瓶瓶塞的尖状物的常规药瓶适配器不同，这里公开的药瓶适配器不会破坏药物室，并因此在被预期的最终用户接收之前可以保持附接到药瓶。所公开的适配器具有铰链特征，以实现在使用之间进行消毒步骤，类似于用于在使用之间对瓶塞进行消毒的步骤。铰链特征还允许将药瓶适配器附接到药瓶上，即使不移除塑料盖。药瓶适配器上的棘轮特征确保固定药瓶适配器的轴向定位，以获得最佳性能。
78.所公开的发明涵盖了连接到可注射流体药瓶的药瓶适配器的各种实施方案。还公开了使用转移针从药瓶转移可注射流体以及随后通过递送导管注射可注射流体的方法。在一些应用中，转移针和递送导管可以是相同的。
79.因此，从监管的角度来看，可以帮助递送完整剂量并最大限度地减少(或消除)过度灌装的创新，如本文公开的创新，应该是可以接受的。
80.为本公开的目的，术语“基本上”应解释为+/-10％(如适用)。
81.本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此均通过引用并入本文中，其程度就像每篇参考文献被单独且具体地指示通过引用并入本文中，并在本文中整体阐述。
82.在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个(a)”和“一种(an)”和“所述(the)”和“至少一个/种”以及类似的引用应被解释为包括单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。术语“至少一个/种”后面跟着一个或多个项目的列表(例如，“a和b中的至少一个”)的使用应被解释为意指从所列项目(a或b)中选择的一个项目或所列项目(a和b)中的两个或更多个的任意组合，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非另有说明，否则术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”应被解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)。除非本文中另有说明，否则本文中对值的范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值被并入说明书中，就像其在本文中被单独叙述一样。本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或在其他情况下与上下文明显矛盾。使用本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)仅旨在更好地说明本发明，并且除非另有要求，否则不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的元素对本发明的实践是必不可少的。
83.本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述描述后，那些优选实施方案的变化对于本领域普通技术人员可能变得显而
易见。本发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变化，并且本发明人预期以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等价物。此外，除非本文中另有指示或在其他情况下与上下文明显矛盾，否则上述元素在其所有可能的变型中的任何组合都包含在本发明中。

技术特征：
1.与注射器和含有可注射流体的药瓶一起使用的药瓶适配器，所述药瓶包括瓶塞和瓶塞保持件，所述注射器包括筒和针，所述药瓶适配器包括：药瓶保持件，所述药瓶保持件具有拥有中心开口的大体上圆柱形的结构，并且尺寸设置为接纳所述药瓶的至少一部分、所述瓶塞和所述瓶塞保持件，间隔盘，所述间隔盘包括针插入端口，所述针插入端口的尺寸设置为允许所述针通过且不允许所述筒通过，以及附接至所述药瓶保持件和所述间隔盘的间隔臂，所述间隔臂的尺寸设置为使所述间隔盘与所述药瓶保持件相距预定距离，其中当所述注射器的针通过所述针插入端口插入并进入所述瓶塞中时，所述针通过所述瓶塞可以延伸的距离受到所述注射器与所述间隔盘接触的限制。2.如权利要求1所述的药瓶适配器，其中所述针刺穿所述瓶塞的角度由以下中的至少一项决定：所述间隔盘的至少一个表面与所述瓶塞的角度或所述间隔盘相对于所述药瓶保持件的设置。3.如权利要求1或权利要求2所述的药瓶适配器，其中所述药瓶保持件包括通过所述圆柱形结构的至少一个径向开口，所述药瓶保持件具有弹性，使得所述药瓶的至少一部分、所述瓶塞和所述瓶塞保持件可在径向方向上通过所述径向开口推进到所述药瓶保持件的中心开口中。4.如权利要求1-3中任一项所述的药瓶适配器，其中所述药瓶保持件具有弹性，使得所述药瓶的至少一部分、所述瓶塞和所述瓶塞保持件可在轴向方向上推进到所述药瓶保持件的中心开口中。5.如权利要求1-4中任一项所述的药瓶适配器，其中至少一个轴向保留特征，所述轴向保留特征设置为与所述药瓶及所述瓶塞保持件中的至少一项的至少一个表面接合，以使所述药瓶在所述药瓶保持件内的轴向移动最小化。6.如权利要求5所述的药瓶适配器，其中所述至少一个轴向保留特征包括面对所述瓶塞保持件的上表面的至少一个表面和面对所述瓶塞保持件及所述药瓶中的至少一项的下表面的至少一个表面。7.如权利要求1-6中任一项所述的药瓶适配器，其还包括设置在所述间隔臂以及所述间隔盘和所述药瓶保持件中的至少一项之间的至少一个活动铰链。8.如权利要求7所述的药瓶适配器，其中所述至少一个活动铰链在所述间隔臂以及所述间隔盘和所述药瓶保持件中的至少一项之间提供最多180
°
的移动。9.如权利要求7和8中任一项所述的药瓶适配器，其中包括所述间隔臂和所述间隔盘之间的第一活动铰链，以及所述间隔臂和所述药瓶保持件之间的第二活动铰链，所述第一和第二活动铰链允许所述药瓶适配器在使用位置和存储位置之间移动。10.如权利要求7-9中任一项所述的药瓶适配器，其还包括至少一个接合结构，所述接合结构设置为将设置在所述间隔臂以及所述间隔盘和所述药瓶保持件中的至少一项之间的所述活动铰链保持在使用位置和存储位置中的至少一项中。11.如权利要求1-10中任一项所述的药瓶适配器，其还包括设置为在表面上以小于90
°
的角度支撑所述药瓶保持件和药瓶的支撑结构。12.如权利要求11所述的药瓶适配器，其中所述支撑结构包括多个支腿。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药瓶适配器，其中所述药瓶适配器在所述药瓶或不同的药瓶上可重复使用。14.如权利要求1-12中任一项所述的药瓶适配器，其中所述药瓶适配器可以不可逆地附接至药瓶。15.向靶标给予单一剂量的可注射流体的方法，包括：转移单一剂量的所述可注射流体至注射器，所述注射器具有包含无效空间空气的无效空间，将所述注射器定位在一定方向上，其中所述可注射流体接近所述注射器的注射针或套管，并且所述无效空间空气接近所述注射器的柱塞，并将所述注射器定位在靶标上，在将所述注射器保持在所述方向上的同时，将所述注射器的注射针插入所述靶标中，在保持所述可注射流体接近所述注射器的注射针或套管并且所述无效空间空气接近所述注射器的柱塞的同时，向所述靶标给予所述可注射流体，以及在基本上将所述无效空间空气保持在所述注射器内的同时，从所述靶标移除所述注射针或套管。16.如权利要求15所述的方法，其中从药瓶转移到注射器中的可注射流体的总体积小于预期体积和所述注射器无效空间的总和。17.转移和给予可注射流体的方法，其中从药瓶转移到注射器中涉及将约等于预期剂量体积的空气从所述注射器注射到所述药瓶中，随后是基本上等于所述预期剂量体积的注射器抽吸冲程，随后给予可注射流体，使得在递送可注射流体结束时，基本上等于所述注射器的无效空间的空气体积保留在所述注射器中。18.如权利要求17所述的方法，其中基本上等于预期注射体积和所述针或注射导管的无效空间的总和的抽吸冲程之后是对应于注射导管的无效空间的体积的引发冲程，随后是对应于预期注射体积的注射冲程。19.如权利要求17所述的方法，其中注射到所述药瓶中的空气比可注射流体预期的注射体积大10倍，所述可注射流体具有比水大30倍或更多的粘度。20.药瓶，其分别具有小于预期的一个或多个体积和0.1ml的总和或者预期剂量数乘以0.1ml的可注射流体总灌装体积。

技术总结
给予可注射流体的方法以及与注射器和含有流体的药瓶一起使用的药瓶适配器。适配器包括药瓶保持件、间隔盘和间隔臂。药瓶保持件的尺寸设置为接纳药瓶的至少一部分、药瓶的瓶塞和瓶塞保持件。间隔盘包括针插入端口，并通过间隔臂与药瓶保持件相距预定距离。通过端口插入的注射器针可通过瓶塞延伸的距离受到注射器与间隔盘接触的限制。器与间隔盘接触的限制。器与间隔盘接触的限制。


技术研发人员：高塔姆
受保护的技术使用者：和谐医疗解决方案有限责任公司
技术研发日：2021.12.17
技术公布日：2023/8/13