药物中的降解化合物的制作方法

1.本公开涉及包含碳酰胆碱、溴莫尼定(brimonidine)和少于5重量％的一种或多种杂质的眼用制剂。所公开的制剂可适用于治疗眼科病症，如老花眼。


背景技术：

2.老花眼通常为与年龄有关的眼睛退化。年轻、功能正常的眼睛能够看到近距离的物体，此能力随年龄增长而退化。老花眼通常随人的年龄增长而发展，并且与自然的渐进性视力调节丧失有关。老花眼失去快速和易于聚焦于近距离物体的能力。老花眼在个人的寿命内不断发展，通常在45岁之后变得明显。在65岁时，晶状体通常已失去几乎所有的弹性，并且仅具有有限的改变形状的能力。
3.使用非处方老花镜是解决与老花眼有关的视力问题的极常见方式。老花镜使眼睛能够聚焦于附近物体并且维持清晰的图像。此方法类似于治疗远视或远视眼的方法。
4.许多老花眼患者还被开具双焦点眼镜的处方，其中镜片的一部分对远视力进行矫正，并且镜片的另一部分对近视力进行矫正。当通过双焦点眼镜向下看时，个人通过镜片的矫正近视力的部分进行观察。当观察远处物体时，个人通过双焦点眼镜的矫正远视力的部分以较高视线来观察。隐形眼镜和人工晶状体(iol)也已用于治疗老花眼，例如，通过依靠单眼视力(其中一只眼睛针对远视力进行矫正，而另一只眼睛针对近视力进行矫正)或用双焦点或多焦点镜片进行双侧矫正。激光消融也已用于治疗老花眼。所有这些程序均使用激烈的步骤(手术、激光消融等)或需要配戴矫正性镜片来寻求长期解决问题。
5.对于不希望进行手术(iol、激光消融等)或使用矫正性眼镜的患者，仍需要新的用于改善或减轻老花眼的方法。对于使用矫正性镜片的人，仍需要在不使用矫正性镜片的情况下暂时性治疗老花眼。
6.与经设计以用于治疗有需要的受试者的任何制剂相同，鉴别和定量制剂中所存在的任何杂质是至关重要的。特别地，包含两种或更多种活性剂的制剂可能导致所述试剂之间产生非预期的反应性，导致形成杂质物质。因此，需要鉴别和定量包含碳酰胆碱和溴莫尼定的眼用制剂中所存在的任何杂质物质。


技术实现要素：

7.本公开提供包含碳酰胆碱、溴莫尼定和少于5重量％的一种或多种杂质的眼用制剂。
8.在一些方面中，眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：
[0009][0010]
或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。
[0011]
在一些方面中，眼用制剂在40℃和不超过(nmt)25％的相对湿度下储存约5个月。
[0012]
在一些方面中，在40℃和nmt 25％的相对湿度下储存约3个月后，眼用制剂包含少于3重量％的杂质a。
[0013]
在一些方面中，眼用制剂包含少于0.25重量％的杂质a。
[0014]
在一些方面中，在25℃和40％相对湿度下储存约5个月后，眼用制剂包含少于1重量％的杂质a。
[0015]
在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约5重量％的杂质a，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。
[0016]
在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，其中ph值为约7.4。
[0017]
在一些方面中，眼用制剂进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：
[0018][0019]
或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。
[0020]
在一些方面中，在储存约5个月后眼用制剂包含少于0.1重量％的杂质b。
[0021]
在一些方面中，在40℃和nmt 25％相对湿度下储存约5个月后，眼用制剂包含少于2重量％的杂质b。
[0022]
在一些方面中，在25℃和40％相对湿度下储存约3个月后，眼用制剂包含少于0.25重量％的杂质b。
[0023]
在一些方面中，眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约0.1重量％的一种或多种缓冲液，其中制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于5重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。
[0024]
在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约2重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。
[0025]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂包含一种或多种选自由以下组成的群组的缓冲液：乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。
[0026]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂包含一种或多种缓冲液，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。
[0027]
在一些方面中，磷酸盐缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。
[0028]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂包含一种或多种选自由以下组成的群组的粘度剂：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮。
[0029]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂包含hpmc。
[0030]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。
[0031]
在一些方面中，本文中所描述的眼用制剂不含edta。
[0032]
本公开还提供可在包含碳酰胆碱和溴莫尼定的制剂中作为杂质而形成的化合物。
[0033]
在一些方面中，化合物为杂质a，其具有以下结构：
[0034][0035]
或其互变异构体、盐或溶剂合物。
[0036]
在一些方面中，化合物为杂质b，其具有以下结构：
[0037][0038]
或其互变异构体、盐或溶剂合物。
[0039]
本公开还提供用于制备包含碳酰胆碱和溴莫尼定的眼用制剂的方法。
[0040]
在一些方面中，本公开提供一种用于制造眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中制剂的ph值为约7至约7.6，所述方法包含向水中添加碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、溴莫尼定或其药学上可接受的盐和一种或多种粘度剂并且混合以得到制剂。
[0041]
在一些方面中，一种或多种缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。
[0042]
在一些方面中，一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)。
[0043]
在一些方面中，方法包含添加苯扎氯铵。
[0044]
在一些方面中，方法包含添加氯化钠。
[0045]
在一些方面中，方法包含添加盐酸。
[0046]
在一些方面中，方法包含添加氢氧化钠。
[0047]
在一些方面中，将眼用制剂无菌填充至小瓶中。
[0048]
在一些方面中，每个小瓶填充有约0.1g至约0.3g眼用制剂。
[0049]
在一些方面中，每个小瓶填充有约2g至约2.7g眼用制剂。
[0050]
本公开还提供改善或减轻受试者中的老花眼的方法，所述方法包含施用本文中所描述的眼用制剂。
[0051]
本公开还提供用于以下目的的方法：改善或减轻患有远视的受试者的至少一种屈光不正；放松受试者受交感神经支配刺激的睫状肌以减轻头痛、偏头痛和眶周疼痛中的至少一者；预防接受拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐的老花眼患者中的由拟副交感神经作用诱导的近视漂移；改善或减轻人工晶体症患者中(pseudophakic patient)的选自由近视、远视和散光组成的群组的至少一种屈光不正；治疗已接受眼部手术的患者中的至少一种屈光不正；和在人工晶体症患者中产生多焦点，所述方法包含施用本文中所描述的眼用制剂。
具体实施方式
[0052]
定义
[0053]
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在发生冲突的情况下，以包括定义的本技术为准。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
本文中所引用的所有公开案、专利和其它参考文献均出于所有目的以全文引用的方式并入，如同每一个别公开案或专利申请特定地并且个别地指示以引用的方式并入一般。
[0054]
尽管类似或等效于本文所描述的方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本公开，但是下面描述了合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的并且并不意图为限制性的。本公开的其它特征和优点将自实施方式和权利要求书显而易见。
[0055]
为了进一步定义本公开，提供以下术语和定义。
[0056]
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括多个参照物。术语“一(a)”(或“一(an)”)以及术语“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。在某些方面中，术语“一(a)”或“一(an)”意谓“单一”。在其它方面中，术语“一(a)”或“一(an)”包括“两个或更多个”或“多个”。
[0057]
本文中使用术语“约”意指大约、大致、左右或在其区域中。当结合数值范围使用术语“约”时，所述术语通过扩展所阐述的数值以上和以下的界限来修改所述范围。通常，本文中使用术语“约”按向上或向下(更高或更低)10％的变化来修改所述值以上和以下的数值。
[0058]
本文中所使用的术语“和/或”应视为两种指定特征或组分中的每一者在存在或不存在另一者的情况下的特定公开。因此，在本文中的例如“a和/或b”的短语中所用的术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独的)和“b”(单独的)。类似地，如在如“a、b和/或c”等短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独的)；b(单独的)；和c(单独的)。
[0059]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、制剂和/或剂型。
[0060]
术语“赋形剂”是指任何满足以下条件的物质：其本身并非治疗剂，但可用于组合物中以向受试者递送活性治疗剂，或与活性治疗剂组合(例如以产生医药组合物)以改进其操作或储存特性，或允许或促进形成组合物的剂量单位。赋形剂可为惰性物质、非活性物质和/或非医药活性物质。
[0061]
如本文中所使用，术语“有效量”或“药学上有效量”或“治疗有效量”是指足以引发所要或所需治疗反应的药物或医药活性物质的量或数量，或换句话说，当向患者施用时足以引发明显生物反应的量。
[0062]“施用(administration)”或“施用(to administer)”意谓向受试者给予(即提供)医药组合物的步骤。本文中所公开的医药组合物可“局部施用”，即在需要治疗结果或成果的部位处或附近施用。举例来说，为了治疗例如角膜疼痛的眼部病症，可直接向受试者的眼睛局部施用眼用制剂，并且此为局部施用的实例。
[0063]
术语“药学上可接受的盐”为所属领域中公认的，并且包括化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐以及化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。
[0064]
可用于制备药学上可接受的盐的无机酸包括(但不限于)盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等。可用于制备药学上可接受的盐的有机酸包括(但不限于)脂肪族单羧酸和二羧酸，例如酒石酸、草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、经苯基杂原子取代的烷酸、脂肪族和芳香族硫酸等。因此，由无机酸或有机酸制备的药学上可接受的盐包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸
盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。适合的药学上可接受的盐还可通过使活性组分与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)反应而形成。药学上可接受的盐包括可在一些活性组分上发现的羧酸根或磺酸根与无机阳离子(例如钠、钾、铵或钙)或有机阳离子(例如异丙铵、三甲铵、四甲铵和咪唑鎓)形成的盐。所有这些盐可通过常规方式由本发明的活性组分来制备，例如通过使适当的酸或碱与本发明的活性组分反应来制备。
[0065]
如本文中所使用的术语“单位剂型”或“单位剂量组合物”是指某一数量的化合物，例如一滴或一小滴，所述数量使得可以单次治疗性施用形式提供一个或多个预定单位。
[0066]
如本文中所使用，“治疗(treat)”“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指由施用一种或多种疗法(包括(但不限于)施用眼用制剂)引起既定疾病的进展、严重程度和/或持续时间的降低或改善。在某些方面中，所述术语是指减轻与一种或多种疾病或病症相关的疼痛。
[0067]
如本文中所使用的术语“重量％”或“重量/体积”是指两种组分之间相对于体积的比率。举例来说，含5重量％乙醇的水溶液表示每100ml水包含5g乙醇的溶液。
[0068]
如本文中所使用的术语“mg/ml”是指溶质(通常为活性医药成分或赋形剂)与溶剂(通常但不一定为水)之间的比率。举例来说，50mg/ml的氯化钠水溶液表示每1ml水包含50mg氯化钠的溶液。
[0069]
术语“稳定”在本文中用于描述一种组合物，其中大部分或全部活性医药成分在特定时段内和在特定条件下不会降解或转化。
[0070]
杂质化合物
[0071]
本公开提供可在包含碳酰胆碱和溴莫尼定的制剂中作为杂质而形成的化合物。
[0072]
在一些方面中，化合物为2-((5-溴喹喔啉-6-基)氨基)-4,5-二氢-1h-咪唑-1-甲酰胺(“杂质a”)，其具有以下结构：
[0073][0074]
或其互变异构体。
[0075]
在一些方面中，当在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)测量时，杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。
[0076]
在一些方面中，化合物为1-(5-溴喹喔啉-6-基)-3-(2-脲基乙基)脲(“杂质b”)，其具有以下结构：
[0077][0078]
或其互变异构体。
[0079]
在一些方面中，当在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过hplc测量时，杂质b相对于溴莫尼定的rrt为约0.67。
[0080]
眼用制剂
[0081]
本公开还提供包含碳酰胆碱、溴莫尼定、药学上可接受的赋形剂和少于5重量％的一种或多种杂质的眼用制剂。
[0082]
在一些方面中，杂质为2-((5-溴喹喔啉-6-基)氨基)-4,5-二氢-1h-咪唑-1-甲酰胺(“杂质a”)，其具有以下结构：
[0083][0084]
或其互变异构体。
[0085]
在一些方面中，当在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)测量时，杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。
[0086]
在一些方面中，杂质为1-(5-溴喹喔啉-6-基)-3-(2-脲基乙基)脲(“杂质b”)，其具有以下结构：
[0087][0088]
或其互变异构体。
[0089]
在一些方面中，当在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过hplc测量时，杂质b相对于溴莫尼定的rrt为约0.67。
[0090]
在一些方面中，眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于5重量％的杂质a。
[0091]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐：约0.25重量％至约0.5重量％、约0.25重量％至约0.75重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.25重量％至约1.25重量％、约0.25重量％至约1.5重量％、约0.25重量％至约1.75重量％、约0.25重量％至约2重量％、约0.25重量％至约2.25重量％、约0.25重量％至约2.5重量％、约0.25重量％至约2.75重量％、约0.25重量％至约3重量％、约0.25重量％至约3.25重量％、约0.25重量％至约3.5重量％、约0.25重量％至约3.75重量％、约0.25重量％至约4重量％、约0.25重量％至约4.25重量％、约0.25重量％至约4.5重量％、约0.25重量％至约4.75重量％、约0.25重量％至约5重量％、约0.5重量％至约0.75重量％、约0.5重量％至约1重量％、约0.5重量％至约1.25重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约0.5重量％至约1.75重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约2.25重量％、约0.5重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约2.75重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约3.25重量％、约0.5重量％至约3.5重量％、约0.5重量％至约3.75重量％、约0.5重量％至约4重量％、约0.5重量％至约4.25重量％、约0.5重量％至约4.5重量％、约0.5重量％至约4.75重量％、约0.5重量％至约5重量％、约0.75重量％至约1重量％、约0.75重量％至约1.25重量％、约0.75重量％至约1.5重量％、约0.75重量％至约1.75重量％、约0.75重量％至约2重量％、约0.75重量％至约2.25重量％、约0.75重量％至约2.5重量％、约0.75重量％至约2.75重量％、约0.75重量％至约3重量％、约0.75重量％至约3.25重量％、约0.75重量％至约3.5重量％、约0.75重量％至约3.75重量％、约0.75重量％至约4重量％、约0.75重量％至约4.25重量％、约0.75重量％至约4.5重量％、约0.75重量％至约4.75重量％、约0.75重量％至约5重量％、约1重量％至约1.25重量％、约1重量％至约1.5重量％、约1重量％至约1.75重量％、约1重量％至约2重量％、约1重量％至约2.25重量％、约1重量％至约2.5重量％、约1重量％至约2.75重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约3.25重量％、约1重量％至约3.5重量％、约1重量％至约3.75重量％、约1重量％至约4重量％、约1重量％至约4.25重量％、约1重量％至约4.5重量％、约1重量％至约4.75重量％、约1重量％至约5重量％碳酰胆碱、约1.25重量％至约1.5重量％、约1.25重量％至约1.75重量％、约1.25重量％至约2重量％、约1.25重量％至约2.25重量％、约1.25重量％至约2.5重量％、约1.25重量％至约2.75重量％、约1.25重量％至约3重量％、约1.25重量％至约3.25重量％、约1.25重量％至约3.5重量％、约1.25重量％至约3.75重量％、约1.25重量％至约4重量％、约1.25重量％至约4.25重量％、约1.25重量％至约4.5重量％、约1.25重量％至约4.75重量％、约1.25重量％至约5重量％、约1.5重量％至约1.75重量％、约1.5重量％至约2重量％、约1.5重量％至约2.25重量％、约1.5重量％至约2.5重量％、约1.5重量％至约2.75重量％、约1.5重量％至约3重量％、约1.5重量％至约3.25重量％、约1.5重量％至约3.5重量％、约1.5重量％至约3.75重量％、约1.5重量％至约4重量％、约1.5重量％至约4.25重量％、约1.5重量％至约4.5重量％、约1.5重量％至约4.75重量％、约1.5重量％至约5重量％、约1.75重量％至约2重量％、约1.75重量％至约2.25重量％、约1.75重量％至约2.5重量％、约1.75重量％至约2.75重量％、约1.75重量％至约3重量％、约1.75重量％至约3.25重量％、约1.75重量％至约3.5重量％、约1.75重量％至约3.75重量％、约1.75重量％至约4重量％、约1.75重量％至约4.25重量％、约1.75重量％至约4.5重量％、约1.75重量％至约4.75重量％、约1.75重量％至约5重量％、约2重量％至约2.25重量％、约2重量％至约2.5重量％、约2重
量％至约2.75重量％、约2重量％至约3重量％、约2重量％至约3.25重量％、约2重量％至约3.5重量％、约2重量％至约3.75重量％、约2重量％至约4重量％、约2重量％至约4.25重量％、约2重量％至约4.5重量％、约2重量％至约4.75重量％、约2重量％至约5重量％、约2.25重量％至约2.5重量％、约2.25重量％至约2.75重量％、约2.25重量％至约3重量％、约2.25重量％至约3.25重量％、约2.25重量％至约3.5重量％、约2.25重量％至约3.75重量％、约2.25重量％至约4重量％、约2.25重量％至约4.25重量％、约2.25重量％至约4.5重量％、约2.25重量％至约4.75重量％、约2.25重量％至约5重量％、约2.5重量％至约2.75重量％、约2.5重量％至约3重量％、约2.5重量％至约3.25重量％、约2.5重量％至约3.5重量％、约2.5重量％至约3.75重量％、约2.5重量％至约4重量％、约2.5重量％至约4.25重量％、约2.5重量％至约4.5重量％、约2.5重量％至约4.75重量％、约2.5重量％至约5重量％、约2.75重量％至约3重量％、约2.75重量％至约3.25重量％、约2.75重量％至约3.5重量％、约2.75重量％至约3.75重量％、约2.75重量％至约4重量％、约2.75重量％至约4.25重量％、约2.75重量％至约4.5重量％、约2.75重量％至约4.75重量％、约2.75重量％至约5重量％、约3重量％至约3.25重量％、约3重量％至约3.5重量％、约3重量％至约3.75重量％、约3重量％至约4重量％、约3重量％至约4.25重量％、约3重量％至约4.5重量％、约3重量％至约4.75重量％、约3重量％至约5重量％、约3.25重量％至约3.5重量％、约3.25重量％至约3.75重量％、约3.25重量％至约4重量％、约3.25重量％至约4.25重量％、约3.25重量％至约4.5重量％、约3.25重量％至约4.75重量％、约3.25重量％至约5重量％、约3.5重量％至约3.75重量％、约3.5重量％至约4重量％、约3.5重量％至约4.25重量％、约3.5重量％至约4.5重量％、约3.5重量％至约4.75重量％、约3.5重量％至约5重量％、约3.75重量％至约4重量％、约3.75重量％至约4.25重量％、约3.75重量％至约4.5重量％、约3.75重量％至约4.75重量％、约3.75重量％至约5重量％、约4重量％至约4.25重量％、约4重量％至约4.5重量％、约4重量％至约4.75重量％、约4重量％至约5重量％、约4.25重量％至约4.5重量％、约4.25重量％至约4.75重量％、约4.25重量％至约5重量％、约4.5重量％至约4.75重量％、约4.5重量％至约5重量％或约4.75重量％至约5重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐。
[0092]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐：约0.25重量％、约0.5重量％、约0.75重量％、约1重量％、约1.25重量％、约1.5重量％、约1.75重量％、约2重量％、约2.25重量％、约2.5重量％、约2.75重量％、约3重量％、约3.25重量％、约3.5重量％、约3.75重量％、约4重量％、约4.25重量％、约4.5重量％、约4.75重量％或约5重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐。
[0093]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐：约0.05重量％至约0.1重量％、约0.05重量％至约0.15重量％、约0.05重量％至约0.2重量％、约0.05重量％至约0.25重量％、约0.05重量％至约0.3重量％、约0.05重量％至约0.35重量％、约0.05重量％至约0.4重量％、约0.05重量％至约0.45重量％、约0.05重量％至约0.5重量％、约0.1重量％至约0.15重量％、约0.1重量％至约0.2重量％、约0.1重量％至约0.25重量％、约0.1重量％至约0.3重量％、约0.1重量％至约0.35重量％、约0.1重量％至约0.4重量％、约0.1重量％至约0.45重量％、约0.1重量％至约0.5重量％、约0.15重量％至约0.2重量％、约0.15重量％至约0.25重量％、约0.15重量％至约0.3重量％、约0.15重量％至约
0.35重量％、约0.15重量％至约0.4重量％、约0.15重量％至约0.45重量％、约0.15重量％至约0.5重量％、约0.2重量％至约0.25重量％、约0.2重量％至约0.3重量％、约0.2重量％至约0.35重量％、约0.2重量％至约0.4重量％、约0.2重量％至约0.45重量％、约0.2重量％至约0.5重量％、约0.25重量％至约0.3重量％、约0.25重量％至约0.35重量％、约0.25重量％至约0.4重量％、约0.25重量％至约0.45重量％、约0.25重量％至约0.5重量％、约0.3重量％至约0.35重量％、约0.3重量％至约0.4重量％、约0.3重量％至约0.45重量％、约0.3重量％至约0.5重量％、约0.35重量％至约0.4重量％、约0.35重量％至约0.45重量％、约0.35重量％至约0.5重量％、约0.4重量％至约0.45重量％、约0.4重量％至约0.5重量％或约0.45重量％至约0.5重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
[0094]
在一些方面中，眼用制剂包含约0.05重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.30重量％、约0.35重量％、约0.40重量％、约0.45重量％或约0.5重量％的溴莫尼定，或其药学上可接受的盐。在一些方面中，眼用制剂包含约0.1重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
[0095]
在一些方面中，溴莫尼定的药学上可接受的盐为酒石酸溴莫尼定。
[0096]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种粘度剂。粘度剂的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠和透明质酸钠。其它可接受的粘度剂包括(但不限于)阿拉伯胶(acacia/gum arabic)、琼脂、硅酸镁铝、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻(bladderwrack)、膨润土、卡波姆(carbomer)、卡拉胶(carrageenan)、卡波莫(carbopol)、黄原胶(xanthan)、纤维素、微晶纤维素(mcc)、长角豆、甲壳素、羧甲基壳聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、叉红藻胶(furcellaran)、明胶、茄替胶(ghatti gum)、瓜尔胶(guar gum)、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、刺梧桐胶(sterculia gum)、黄原胶(xanthum gum)、黄芪胶(gum tragacanth)、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、氧化聚明胶(oxypolygelatin)、果胶、聚明胶肽、聚维酮(povidone)、碳酸丙烯酯、乙烯甲醚/顺丁烯二酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和其组合。
[0097]
在一些方面中，眼用制剂包含羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素。
[0098]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的一种或多种粘度剂：约0.05重量％至约0.1重量％、约0.05重量％至约0.25重量％、约0.05重量％至约0.5重量％、约0.05重量％至约0.75重量％、约0.05重量％至约1重量％、约0.1重量％至约0.25重量％、约0.1重量％至约0.5重量％、约0.1重量％至约0.75重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.25重量％至约0.5重量％、约0.25重量％至约0.75重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.5重量％至约0.75重量％、约0.5重量％至约1重量％或约0.75重量％至约1重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂。
[0099]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的一种或多种粘度剂：约0.05重量％、约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.5重量％、约0.75重量％或约1重
量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.2重量％的一种或多种粘度剂。
[0100]
在一些方面中，眼用制剂的粘度为约1cp至约5cp、约1cp至约10cp、约1cp至约15cp、约1cp至约20cp、约1cp至约30cp、约1cp至约40cp、约1cp至约50cp、约1cp至约60cp、约1cp至约80cp、约1cp至约100cp、约1cp至约125cp、约1cp至约150cp、约1cp至约175cp、约1cp至约200cp、约1cp至约400cp、约5cp至约10cp、约5cp至约15cp、约5cp至约20cp、约5cp至约30cp、约5cp至约40cp、约5cp至约50cp、约5cp至约60cp、约5cp至约80cp、约5cp至约100cp、约5cp至约125cp、约5cp至约150cp、约5cp至约175cp、约5cp至约200cp、约5cp至约400cp、约10cp至约15cp、约10cp至约20cp、约10cp至约30cp、约10cp至约40cp、约10cp至约50cp、约10cp至约60cp、约10cp至约80cp、约10cp至约100cp、约10cp至约125cp、约10cp至约150cp、约10cp至约175cp、约10cp至约200cp、约10cp至约400cp、约15cp至约20cp、约15cp至约30cp、约15cp至约40cp、约15cp至约50cp、约15cp至约60cp、约15cp至约80cp、约15cp至约100cp、约15cp至约125cp、约15cp至约150cp、约15cp至约175cp、约15cp至约200cp、约15cp至约400cp、约20cp至约30cp、约20cp至约40cp、约20cp至约50cp、约20cp至约60cp、约20cp至约80cp、约20cp至约100cp、约20cp至约125cp、约20cp至约150cp、约20cp至约175cp、约20cp至约200cp、约20cp至约400cp、约30cp至约40cp、约30cp至约50cp、约30cp至约60cp约30cp至约80cp、约30cp至约100cp、约30cp至约125cp、约30cp至约150cp、约30cp至约175cp、约30cp至约200cp、约30cp至约400cp、约40cp至约50cp约40cp至约60cp、约40cp至约80cp、约40cp至约100cp、约40cp至约125cp、约40cp至约150cp、约40cp至约175cp、约40cp至约200cp、约40cp至约400cp、约50cp至约60cp、约50cp至约80cp、约50cp至约100cp、约50cp至约125cp、约50cp至约150cp、约50cp至约175cp、约50cp至约200cp、约50cp至约400cp、约60cp至约80cp、约60cp至约100cp、约60cp至约125cp、约60cp至约150cp、约60cp至约175cp、约60cp至约200cp、约60cp至约400cp、约80cp至约100cp、约80cp至约125cp、约80cp至约150cp、约80cp至约175cp、约80cp至约200cp、约80cp至约400cp、约100cp至约125cp、约100cp至约150cp、约100cp至约175cp、约100cp至约200cp、约100cp至约400cp、约125cp至约150cp、约125cp至约175cp、约125cp至约200cp、约125cp至约400cp、约150cp至约175cp、约150cp至约200cp、约150cp至约400cp、约175cp至约200cp、约175cp至约400cp或约200cp至约400cp。在一些方面中，眼用制剂的粘度为约10cp至约30cp。
[0101]
在一些方面中，眼用制剂的粘度为约1cp、约5cp、约10cp、约15cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约80cp、约100cp、约125cp、约150cp、约175cp、约200cp或约400cp。在一些方面中，眼用制剂的粘度为约30cp。
[0102]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种缓冲液。缓冲液的非限制性实例包括乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、硼酸盐-多元醇复合物缓冲液、碳酸盐缓冲液、有机缓冲液、氨基酸缓冲液和其组合。在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种缓冲液，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。
[0103]
在一些方面中，磷酸盐缓冲液包含磷酸；碱金属磷酸盐，例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠七水合物、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和磷酸三钾；碱土金属磷酸盐，例如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸一镁、磷酸二镁(磷酸氢镁)和磷酸三镁；磷酸铵，例如磷酸氢二铵和磷酸二氢铵；或其组合。在一些方面中，磷酸盐
缓冲液包含一种或多种酸酐。在一些方面中，磷酸盐缓冲液包含一种或多种水合物。
[0104]
有机缓冲液包括(但不限于)古德氏缓冲液(good's buffer)，例如2-(n-吗啉基)乙磺酸(mes)、n-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸、n-(胺甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ada)、哌嗪-n,n'-双(2-乙磺酸)(pipes)、n-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(aces)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉基-2-羟基丙磺酸(mopso)、氯化胆胺、3-(n-吗啉基)丙磺酸(mops)、n,n-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(bes)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟基甲基)乙基)氨基]乙磺酸(tes)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)、3-(n,n-双[2-羟基乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸(dipso)、乙酰胺甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)-2-丙烷基]氨基}-2-羟基-1-丙磺酸(tapso)、哌嗪-1,4,-双(2-羟基丙磺酸)(popso)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)水合物(heppso)、3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(hepps)、麦黄酮(tricine)、甘氨酰胺、n,n-二羟乙基甘氨酸(bicine)或n-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸钠(taps)；甘氨酸；二乙醇胺(dea)；和其组合。
[0105]
氨基酸缓冲液包括(但不限于)牛磺酸、天冬氨酸和其盐(例如钾盐等)、ε-氨基己酸和其组合。
[0106]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的一种或多种缓冲液：约0.05重量％至约0.1重量％、约0.05重量％至约0.25重量％、约0.05重量％至约0.5重量％、约0.05重量％至约0.75重量％、约0.1重量％至约0.25重量％、约0.1重量％至约0.5重量％、约0.1重量％至约0.75重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.25重量％至约0.5重量％、约0.25重量％至约0.75重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.3重量％至约0.4重量％、约0.3重量％至约0.35重量％、约0.5重量％至约0.75重量％、约0.5重量％至约1重量％或约0.75重量％至约1重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液。
[0107]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的一种或多种缓冲液：约0.05重量％、约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.4重量％、约0.45重量％、约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％或约1重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.3重量％的一种或多种缓冲液。在一些方面中，眼用制剂包含约0.35重量％的一种或多种缓冲液。
[0108]
在一些方面中，眼用制剂的ph值为约6至约6.5、约6至约7、约6至约7.2、约6至约7.4、约6至约7.6、约6至约7.8、约6至约8、约6.5至约7、约6.5至约7.2、约6.5至约7.4、约6.5至约7.6、约6.5至约7.8、约6.5至约8、约7至约7.2、约7至约7.4、约7至约7.8、约7至约8、约7.2至约7.4、约7.2至约7.6、约7.2至约7.8、约7.2至约8、约7.4至约7.6、约7.4至约7.8、约7.4至约8或约7.6至约7.8。在一些方面中，眼用制剂的ph值为约7至约7.6。
[0109]
在一些方面中，眼用制剂的ph值为约6、约6.5、约7、约7.2、约7.6或约8。在一些方面中，眼用制剂的ph值为约7.4。
[0110]
在一些方面中，通过强酸或强碱调节眼用制剂的ph值。强酸和强碱的实例为在本领域中众所周知的，并且包括(但不限于)naoh、koh、hcl和h2so4。在一些方面中，强酸或强碱为hcl或naoh。
[0111]
在一些方面中，眼用制剂包含防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、稳定的氧氯复合物乙酸苯汞、氯丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、edta和硫柳汞。
[0112]
在一些方面中，眼用制剂不含防腐剂。
[0113]
在一些方面中，眼用制剂不含乙二胺四乙酸(edta)。
[0114]
在一些方面中，眼用制剂包含渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、月桂氮卓酮(氮酮)、胆汁酸(bile acid)和其碱金属盐(包括鹅去氧胆酸(chenodeoxycholoc acid)、胆酸(cholic acid)、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸或熊去氧胆酸、甘胆酸盐)、正十二烷基-β-d-麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、辛基麦芽糖苷、癸基麦芽糖苷、十三基麦芽糖苷、十四基麦芽糖苷、六亚甲基月桂酰胺、六亚甲基辛酰胺、单月桂酸甘油酯、pgml(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲亚砜、甲基磺酰基甲烷、夫西地酸钠(sodium fusidate)、皂苷或其任何组合。在一些方面中，眼用制剂包含苯扎氯铵。
[0115]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的渗透增强剂：约0.0025重量％至约0.005重量％、约0.0025重量％至约0.0075重量％、约0.0025重量％至约0.01重量％、约0.0025重量％至约0.0125重量％、约0.0025重量％至约0.02重量％、约0.005重量％至约0.0075重量％、约0.005重量％至约0.01重量％、约0.005重量％至约0.0125重量％、约0.005重量％至约0.02重量％、约0.0075重量％至约0.01重量％、约0.0075重量％至约0.02重量％、约0.01重量％至约0.0125重量％、约0.01重量％至约0.02重量％或约0.0125重量％至约0.02重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的渗透增强剂。
[0116]
在一些方面中，眼用制剂包含约0.0025重量％、约0.005重量％、约0.0075重量％、约0.0110重量％、约0.0115重量％、约0.0125重量％或约0.02重量％的渗透增强剂。在一些方面中，眼用制剂包含约0.01重量％的渗透增强剂。
[0117]
在一些方面中，眼用制剂包含以下量的苯扎氯铵：约0.0025重量％至约0.005重量％、约0.0025重量％至约0.0075重量％、约0.0025重量％至约0.01重量％、约0.0025重量％至约0.0125重量％、约0.0025重量％至约0.02重量％、约0.005重量％至约0.0075重量％、约0.005重量％至约0.01重量％、约0.005重量％至约0.0125重量％、约0.005重量％至约0.02重量％、约0.0075重量％至约0.01重量％、约0.0075重量％至约0.02重量％、约0.01重量％至约0.0125重量％、约0.01重量％至约0.02重量％或约0.0125重量％至约0.02重量％。在一些方面中，眼用制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的苯扎氯铵。
[0118]
在一些方面中，眼用制剂包含约0.0025重量％、约0.005重量％、约0.0075重量％、约0.0110重量％、约0.0115重量％、约0.0125重量％或约0.02重量％的苯扎氯铵。在一些方面中，眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。
[0119]
在一些方面中，眼用制剂不含渗透增强剂。
[0120]
在一些方面中，眼用制剂不含苯扎氯铵。
[0121]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种稳定剂。稳定剂包括(但不限于)脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物和其组合。在一些方面中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在一些方面中，所选的稳定剂改变制剂的疏水性、改进制剂中各种组分的混合、控制制剂中的水分含量，或控制相的移动性。
[0122]
在一些方面中，眼用制剂包含足以抑制活性剂降解的量的一种或多种稳定剂。这类稳定剂的实例包括(但不限于)：甘油、甲硫氨酸、单硫代甘油、edta、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸盐和其它类肝素、二
价阳离子(例如镁和锌)或其组合。
[0123]
在一些方面中，眼用制剂不含乙二胺四乙酸(edta)。
[0124]
在一些方面中，眼用制剂包含约0.01重量％至约5重量％的杂质a。在一些方面中，眼用制剂包含以下量的杂质a：约0.01重量％至约0.1重量％、约0.01重量％至约0.5重量％、约0.01重量％至约1重量％、约0.01重量％至约1.5重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.01重量％至约2.5重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.01重量％至约3.5重量％、约0.01重量％至约4重量％、约0.01重量％至约4.5重量％、约0.1重量％至约0.5重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.1重量％至约1.5重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约3.5重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约4.5重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约1重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约3.5重量％、约0.5重量％至约4重量％、约0.5重量％至约4.5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约1.5重量％、约1重量％至约2重量％、约1重量％至约2.5重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约3.5重量％、约1重量％至约4重量％、约1重量％至约4.5重量％、约1重量％至约5重量％、约1.5重量％至约2重量％、约1.5重量％至约2.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、约1.5重量％至约3.5重量％、约1.5重量％至约4重量％、约1.5重量％至约4.5重量％、约1.5重量％至约5重量％、约2重量％至约2.5重量％、约2重量％至约3重量％、约2重量％至约3.5重量％、约2重量％至约4重量％、约2重量％至约4.5重量％、约2重量％至约5重量％、约2.5重量％至约3重量％、约2.5重量％至约3.5重量％、约2.5重量％至约4重量％、约2.5重量％至约4.5重量％、约2.5重量％至约5重量％、约3重量％至约3.5重量％、约3重量％至约4重量％、约3重量％至约4.5重量％、约3重量％至约5重量％、约3.5重量％至约4重量％、约3.5重量％至约4.5重量％、约3.5重量％至约5重量％、约4重量％至约4.5重量％、约4重量％至约5重量％或约4.5重量％至约5重量％。
[0125]
在一些方面中，眼用制剂包含约5重量％的杂质a。在一些方面中，眼用制剂包含以下量的杂质a：约4.5重量％、约4重量％、约3.5重量％、约3重量％、约2.5重量％、约2重量％、约1.5重量％、约1重量％、约0.5重量％、约0.1重量％或约0.01重量％。
[0126]
在一些方面中，眼用制剂不含杂质a。
[0127]
在一些方面中，在储存约5个月后眼用制剂包含少于5重量％的杂质a。在一些方面中，在储存约5个月后眼用制剂包含以下量的杂质a：少于4.5重量％、少于4重量％、少于3.5重量％、少于3重量％、少于2.5重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％、少于0.5重量％、少于0.1重量％或少于0.01重量％。
[0128]
在一些方面中，眼用制剂包含约0.01重量％至约5重量％的杂质b。在一些方面中，眼用制剂包含以下量的杂质b：约0.01重量％至约0.1重量％、约0.01重量％至约0.5重量％、约0.01重量％至约1重量％、约0.01重量％至约1.5重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.01重量％至约2.5重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.01重量％至约3.5重量％、约0.01重量％至约4重量％、约0.01重量％至约4.5重量％、约0.1重量％至约0.5重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.1重量％至约1.5重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约3.5重量％、约
0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约4.5重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约1重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约3.5重量％、约0.5重量％至约4重量％、约0.5重量％至约4.5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约1.5重量％、约1重量％至约2重量％、约1重量％至约2.5重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约3.5重量％、约1重量％至约4重量％、约1重量％至约4.5重量％、约1重量％至约5重量％、约1.5重量％至约2重量％、约1.5重量％至约2.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、约1.5重量％至约3.5重量％、约1.5重量％至约4重量％、约1.5重量％至约4.5重量％、约1.5重量％至约5重量％、约2重量％至约2.5重量％、约2重量％至约3重量％、约2重量％至约3.5重量％、约2重量％至约4重量％、约2重量％至约4.5重量％、约2重量％至约5重量％、约2.5重量％至约3重量％、约2.5重量％至约3.5重量％、约2.5重量％至约4重量％、约2.5重量％至约4.5重量％、约2.5重量％至约5重量％、约3重量％至约3.5重量％、约3重量％至约4重量％、约3重量％至约4.5重量％、约3重量％至约5重量％、约3.5重量％至约4重量％、约3.5重量％至约4.5重量％、约3.5重量％至约5重量％、约4重量％至约4.5重量％、约4重量％至约5重量％或约4.5重量％至约5重量％。
[0129]
在一些方面中，眼用制剂包含约5重量％的杂质b。在一些方面中，眼用制剂包含以下量的杂质b：约4.5重量％、约4重量％、约3.5重量％、约3重量％、约2.5重量％、约2重量％、约1.5重量％、约1重量％、约0.5重量％、约0.1重量％或约0.01重量％。
[0130]
在一些方面中，眼用制剂不含杂质b。
[0131]
在一些方面中，在储存约5个月后眼用制剂包含少于5重量％的杂质b。在一些方面中，在储存约5个月后眼用制剂包含以下量的杂质b：少于4.5重量％、少于4重量％、少于3.5重量％、少于3重量％、少于2.5重量％、少于2重量％、少于1.5重量％、少于1重量％、少于0.5重量％、少于0.1重量％或少于0.01重量％。
[0132]
在一些方面中，在40℃和nmt 25％相对湿度下储存眼用制剂。在一些方面中，在25℃和40％相对湿度下储存眼用制剂。在一些方面中，将眼用制剂储存约1天、约7天、约21天、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月或约12个月。
[0133]
在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约5重量％的杂质a。
[0134]
在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约2重量％的杂质b。
[0135]
在一些方面中，眼用制剂的总杂质浓度低于1重量％。在一些方面中，眼用制剂的总杂质浓度低于0.5重量％、低于0.1重量％、低于0.05重量％、低于0.01重量％或低于0.005重量％。
[0136]
在一些方面中，眼用制剂的组分的溶解度可由组合物中的表面活性剂或其它适当的助溶剂增强。这类助溶剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80、普洛尼克(pluronic)f68、f-84和p-103、环糊精或所属领域技术人员已知的其它试剂。在一些方面中，助溶剂的浓度为0.01重量％至约2重量％。
[0137]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种多元醇。如本文中所使用，术语“多元醇”包括在两个相邻碳原子中的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物，所述两个碳原子彼此不为反式构型。多元醇可为直链或环状、经取代或未经取代的或其混合物，只要所得复合物为水溶性的和为药学上可接受的即可。这类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选多元醇为糖、糖醇和糖酸，包括(但不限于)：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。经考虑，多元醇可包含两种或更多种不同的多元醇。
[0138]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种抗聚集添加剂。抗聚集添加剂通过降低蛋白聚集率而增强眼用制剂的稳定性。抗聚集添加剂包括(但不限于)脲、盐酸胍、简单氨基酸(例如甘氨酸或精氨酸)、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物(例如聚乙二醇和葡聚糖)、烷基糖(例如烷基糖苷)和表面活性剂。
[0139]
在一些方面，眼用制剂包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠、偏亚硫酸氢钠和其组合。金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般稳定剂可为可接受的抗氧化剂。
[0140]
在一些方面中，眼用制剂包含一种或多种渗透压剂。渗透压剂包括(但不限于)盐，尤其氯化钠或氯化钾；有机化合物，例如丙二醇、甘露醇、山梨醇、右旋糖和甘油。
[0141]
在一些方面中，眼用制剂的重量摩尔渗透浓度为约260mosm/kg至约365mosm/kg。在一些方面中，眼用制剂的重量摩尔渗透浓度为约285mosm/kg至约295mosm/kg、约285mosm/kg至约305mosm/kg、约285mosm/kg至约315mosm/kg、约285mosm/kg至约325mosm/kg、约285mosm/kg至约335mosm/kg、约285mosm/kg至约345mosm/kg、约285mosm/kg至约355mosm/kg、约285mosm/kg至约365mosm/kg、约295mosm/kg至约305mosm/kg、约295mosm/kg至约315mosm/kg、约295mosm/kg至约325mosm/kg、约295mosm/kg至约335mosm/kg、约295mosm/kg至约345mosm/kg、约295mosm/kg至约355mosm/kg、约295mosm/kg至约365mosm/kg、约305mosm/kg至约315mosm/kg、约305mosm/kg至约325mosm/kg、约305mosm/kg至约335mosm/kg、约305mosm/kg至约345mosm/kg、约305mosm/kg至约355mosm/kg、约305mosm/kg至约365mosm/kg、约315mosm/kg至约325mosm/kg、约315mosm/kg至约335mosm/kg、约315mosm/kg至约345mosm/kg、约315mosm/kg至约355mosm/kg、约315mosm/kg至约365mosm/kg、约325mosm/kg至约335mosm/kg、约325mosm/kg至约345mosm/kg、约325mosm/kg至约355mosm/kg、约325mosm/kg至约365mosm/kg、约335mosm/kg至约345mosm/kg、约335mosm/kg至约355mosm/kg、约335mosm/kg至约365mosm/kg、约345mosm/kg至约355mosm/kg、约345mosm/kg至约365mosm/kg、约355mosm/kg至约365mosm/kg、约260mosm/kg至约265mosm/kg、约260mosm/kg至约275mosm/kg、约260mosm/kg至约285mosm/kg、约260mosm/kg至约295mosm/kg、约260mosm/kg至约305mosm/kg、约260mosm/kg至约315mosm/kg、约260mosm/kg至约325mosm/kg、约260mosm/kg至约335mosm/kg、约260mosm/kg至约345mosm/kg、约260mosm/kg至约355mosm/kg、约260mosm/kg至约365mosm/kg、约265mosm/kg至约275mosm/kg、约265mosm/kg至约285mosm/kg、约265mosm/kg至约295mosm/kg、约265mosm/kg至约305mosm/kg、约265mosm/kg至约315mosm/kg、约265mosm/kg至约325mosm/kg、约265mosm/kg至约335mosm/kg、约265mosm/kg至约345mosm/kg、约265mosm/kg至约355mosm/kg、约265mosm/kg至约365mosm/kg、约275mosm/kg至约285mosm/kg、约275mosm/kg至约295mosm/kg、约275mosm/kg至约305mosm/kg、约275mosm/kg至约315mosm/kg、约275mosm/kg至约
325mosm/kg、约275mosm/kg至约335mosm/kg、约275mosm/kg至约345mosm/kg、约275mosm/kg至约355mosm/kg、约275mosm/kg至约365mosm/kg。
[0142]
在一些方面中，眼用制剂的重量摩尔渗透浓度为约260mosm/kg、约265mosm/kg、约275mosm/kg、约285mosm/kg、约295mosm/kg、约305mosm/kg、约315mosm/kg、约325mosm/kg、约335mosm/kg、约345mosm/kg、约355mosm/kg、约365mosm/kg、约370mosm/kg或约375mosm/kg。
[0143]
在一些方面中，眼用制剂为等渗的。在一些方面中，眼用制剂为低渗的。在一些方面中，眼用制剂为高渗的。
[0144]
在一些方面中，眼用制剂可包括多种额外成分。这类成分包括(但不限于)额外治疗剂、额外或替代性抗菌剂、悬浮剂、表面活性剂、额外或替代性张力剂、额外或替代性缓冲剂、抗氧化剂、额外或替代性粘度调节剂、螯合剂或其任何组合。
[0145]
治疗方法
[0146]
本公开提供治疗有需要的受试者中的眼部病症的方法，其包含施用包含碳酰胆碱和溴莫尼定的局部眼用组合物。如本文所用，术语“眼部病症”可指影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域中的一者的任何病症、疾病或损伤，并且包括引起眼睛的屈光不正的视觉问题。眼部病症包括(但不限于)老花眼、近视、进行性近视、病理性近视、弱视、睫状肌麻痹、瞳孔放大、过敏性结膜炎、结膜充血、红眼、青光眼、高眼压、屈光手术后的夜视症状(例如，光周围的眩光、光晕或星爆)、调节性内斜视、青光眼、高眼压、调节性机能不全、远视、瞳孔大小不均、散光、弱视、爱迪氏强直瞳孔(adie's tonic pupil)或其它副交感神经去神经支配的成因、屈光手术后产生的并发症，例如lasik或prk后的偏心消融、lasik矫正不足、lasik过度矫正、角膜瘢痕、朦胧和屈光不正。在一些方面中，眼部病症为老花眼。
[0147]“老花眼”为通常由眼睛晶体丧失弹性引起的远视眼，其通常发生在中年和老年时期。老花眼为与眼睛老化相关的病症，其引起清晰聚焦(尤其在近距离)能力的进行性恶化。症状包括难以阅读小字、必须与阅读材料保持较远距离、头痛和眼睛疲劳。大部分人在40岁后开始注意到老花眼的影响，他们开始清晰地看到小字时遇到困难，包括在手机上看到短信。在这些受试者中施用胆碱能激动剂(缩瞳剂)是有益的，因为由括约肌收缩引起的瞳孔缩小产生了“针孔效应(pin-hole effect)”，这可通过增加视野深度(depth of field)来潜在地改善近视力和中间视力。因此，这些胆碱能激动剂可用于治疗老花眼，但尚未定义最有效的给药频率和剂量浓度。
[0148]
针孔照相机可消减进入的光量。由于进入的光越多，需要的焦点就越多，所以用户几乎不需要使用针孔照相机进行聚焦。使用针孔可去除光学周边。本文中所描述的治疗方法和组合物使用药物来获得针孔效应，由此显著增加聚焦深度。眼睛中存在两种类型的肌肉：收缩肌和扩张肌。通过作用于这两种类型的肌肉，本文中所描述的独特的药物组合能够实现针孔效应，从而矫正屈光不正。
[0149]
至少在任何患有屈光不正的患者的非惯用眼中诱发药理学针孔效应。在一些方面中，可向两只眼睛施用治疗。在一些方面中，仅向正视型老花眼患者和近视型老花眼患者的非惯用眼施用治疗，和向远视型老花眼患者和远视者的两只眼睛施用治疗。对于纯近视者，可在近视者的非惯用眼或两只眼睛中诱导针孔效应。
[0150]
更特别地，碳酰胆碱使瞳孔变小(收缩)，并且溴莫尼定充当阻滞剂(防止扩张)。溴
莫尼定预防在夜间发生的瞳孔扩张，以尽量减少在屈光手术后在一些患者中引起光晕和眩光的光学像差，以及治疗青光眼。
[0151]
对于一些屈光不正，包括(但不限于)老花眼，仅在一只眼睛中放置制剂，以减少由治疗引起的视觉变暗的可能性。对于其它屈光不正，包括(但不限于)远视，优选在治疗期间将滴剂放置于双眼中，但可替代地仅放置于单眼中。在患有近视、人工晶体症或散光的患者中，制剂可放置于单眼或双眼中。
[0152]
对于一些屈光不正，仅向患者的单眼施用本文中所描述的医药制剂也可能是有益的。在一些方面中，在向患者的两只眼睛施用组合物时，可能出现远视模糊(聚焦调节的结果)和视力昏暗(瞳孔收缩的结果)。当仅施用于单眼时，获得改善老花眼的益处，同时模糊和视力昏暗得到减轻或完全缓解。最初认为患者的大脑会在经治疗的眼睛与未经治疗的眼睛之间进行补偿，由此减少不合需要的影响。因此，当仅治疗一只眼睛时，经治疗的眼睛中的瞳孔收缩和视野深度增加与未经治疗的眼睛中的正常远视力和亮度相结合将引起大脑忽略远视力或近视力的任何单眼模糊。然而，当向两只眼睛施用医药制剂时，辨距视敏度得以保留，但拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐(例如单独的匹鲁卡品(pilocarpine)和碳酰胆碱)仍会引起近视漂移，从而在损害远视力的情况下诱发近视眼，同时引起聚焦深度增加。当施用于双眼时，添加α-2激动剂(例如溴莫尼定或其药学上可接受的盐)可防止近视漂移并且保持辨距视敏度。
[0153]
可使用一种或多种类型的眼部检查程序来诊断老花眼，其中这类检查可包括测试视敏度(例如，通过使用斯奈伦视力表(snellen chart)、耶格视力表(jaeger chart)、罗森巴姆视力表(rosenbaum chart)或etdrs近视力表)、折射度、双眼视力和调节、用于使近视觉清晰的凸透镜、平衡调节范围、调节幅度、交叉圆柱测试、调节性集合/调节、隐斜视和聚散度以及垂直性平衡失调中的一种或多种。
[0154]
本公开还提供改善或减轻受试者中的老花眼的方法，所述方法包含施用本文中所描述的眼用制剂。在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约5重量％的杂质a，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。在一些方面中，在储存约5个月后制剂进一步包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。
[0155]
当用于治疗老花眼时，本文中所描述的方法可使老花眼的一个或多个特征得到改善。在一些方面中，与施用眼用制剂前观测到的瞳孔直径的减小相比，向受试者施用本文中所描述的眼用制剂可引起瞳孔直径减小。减小的量值可有所不同。在一些方面中，减小约0.25mm至约10mm、约1mm至约9mm或约2mm至约8mm。在一些方面中，减小约0.25mm至约3.0mm、
约0.5mm至约1.5mm或约0.5mm至约1.0mm。在一些方面中，方法可使未矫正的近视敏度或其它视觉功能度量(包括未矫正的中间视力或远视力、对比敏感度或聚焦深度)以及其它度量得到改善。在使用视力表，例如耶格或罗森巴姆近视力表、斯奈伦表或etdrs近视力表测量视敏度的情况下，本文中所描述的方法可引起视力表上的一行或多行，例如1至8行或2至6行的改善。在一些方面中，相对于可在约20英尺处读出的字母，改进的量值为约5英尺或更多、约10英尺或更多、约15英尺或更多。在一些方面中，相对于可在约20英尺处读出的字母，改进量值为约5英尺至约60英尺、约5英尺至约30英尺或约10英尺至约25英尺。在一些方面中，视敏度改善约20/40至约20/25或约20/40至约20/20。
[0156]
在一些方面中，实现有效改善或减轻老花眼长达至少8小时。在一些方面中，实现有效改善或减轻老花眼长达至少0.5小时、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时、至少3小时、至少3.5小时、至少4小时、至少4.5小时、至少5小时、至少5.5小时、至少6小时、至少6.5小时、至少7小时、至少7.5小时、至少8.5小时、至少9小时、至少9.5小时、至少10小时、至少12小时、至少16小时、至少20小时或至少24小时。
[0157]
在一些方面中，施用眼用制剂减轻受试者中的眶周疼痛。
[0158]
本公开还提供用于以下目的的方法：改善或减轻患有远视的受试者的至少一种屈光不正；放松受试者受交感神经支配刺激的睫状肌以减轻头痛、偏头痛和眶周疼痛中的至少一者；预防接受拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐的老花眼患者中的由拟副交感神经作用诱导的近视漂移；改善或减轻人工晶体症患者中的选自由近视、远视和散光组成的群组的至少一种屈光不正；治疗已接受眼部手术的患者中的至少一种屈光不正；和在人工晶体症患者中产生多焦点，所述方法包含施用本文中所描述的眼用制剂。在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于约5重量％的杂质a，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。在一些方面中，在储存约5个月后制剂进一步包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。在一些方面中，眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。
[0159]
在一些方面中，相对于不进行治疗，向患有远视的受试者施用眼用制剂引起视力改善至少20％。在一些方面中，相对于不进行治疗，向患有远视的受试者施用眼用制剂引起视力改善至少5％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。
[0160]
在一些方面中，施用眼用制剂可引起受试者的视力聚焦深度增加。
[0161]
在一些方面中，施用眼用制剂保持受试者视力的视敏度。
[0162]
通常可按需向患有近视、远视、散光、老花眼或其它光学误差的受试者施用眼用制
剂，以引起足以暂时治疗、改善或减轻这些光学误差的瞳孔缩小以及暂时产生多焦点。这些屈光不正均可受益于这些药物达到临床上和实践上可用的程度，其使得始终需要佩戴眼镜的患者完全无需再佩戴眼镜。因此，本公开进一步提供通过诱导瞳孔缩小来暂时治疗、改善或减轻这些光学误差以及暂时产生多焦点的方法。
[0163]
如本文中所定义，“光学误差”或“屈光不正”，也称为屈光异常(ammetropia)(视力异常)，是使眼睛无法正常聚焦光线、引起视力模糊的视力缺陷或光学缺陷。主要的屈光不正是近视(近视眼)、远视(远视眼、视力模糊)、老花眼(当眼睛中的晶状体失去弹性时)、人工晶体症(由人工晶体的植入而产生的近视力缺陷)和散光(包括规则散光、不规则散光和高度规则散光)。一些屈光不正在白内障手术或激光手术后发生。
[0164]
如本文中所使用，术语“改善(ameliorate)”、“改善(ameliorating)”和“改善(amelioration)”是指屈光不正的严重程度降低。改善可为完全的，例如使一种或多种屈光不正完全不存在。改善还可为部分的，使得屈光不正的量少于在未进行治疗的情况下存在的量。举例来说，在使用本发明的方法的情况下的屈光不正程度可比在不使用这些方法的情况下存在的屈光不正的量少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。
[0165]
本文中所描述的方法通过向患者的至少一只眼睛施用治疗有效量的眼用制剂来改善屈光不正，包括(但不限于)近视、远视、散光、老花眼、人工晶体症(例如在白内障手术后，用人工晶体替代天然晶体)和在激光手术后的畸变，所述眼用制剂包含一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐以及一种或多种α激动剂或拮抗剂或其药学上可接受的盐。
[0166]
本公开进一步提供改善有需要的受试者中的至少一种视力参数的方法，其包含向所述受试者施用本文中所描述的眼用制剂。如本文中所使用，术语“视力参数”是指受试者的视力的任何特征，其为可测量的并且易于由本文中所描述的眼用制剂和方法改善。视力参数包括(但不限于)近视敏度、中间视敏度、辨距视敏度、夜视力、昼视力、光学像差(例如，眩光、光散射)和未矫正的屈光不正。视力参数的其它实例包括(但不限于)夜间眩光、lasik后的“星爆”眩光、光源周围可见的视觉“光晕”和调节性机能不全。
[0167]“改善视力参数”包括(但不限于)近视觉、中间视觉和/或辨距视敏度，并且可例如反映为与基线(即，与治疗前)相比，在给药后的任何时间点正确读出的字母数目的增加、平均字母变化的增加或2行或3行的改善。
[0168]
夜视力改善可反映为受试者在微暗或暗淡照明下(例如在中间视觉或暗视觉条件下)的视力改善。昼视力改善可反映为受试者在充足光线下，如在白天时或在日光下(例如在明视觉条件下)发现的视力改善。使用本文中所描述的方法的视力改善还可在与其它视觉辅助物和装置(例如用于治疗近视或老花眼的视觉辅助物和装置)组合或在使用其它视觉辅助物和装置时实现，所述视觉辅助物和装置包括(但不限于)老花镜、晶体调节药物和近视手术选项。
[0169]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在明视觉、高对比度未矫正近视敏度(unva)的条件下与基线相比至少2行的改善。如本文中所使用，术语“明视觉”为眼睛在充足光线条件(亮度水平为10至108cd/m2)下的视力。在人类和其它动物中，明视觉实现由视锥细胞介导的色彩感知，以及与暗视觉(眼睛在弱光条件下的视力；亮度水
平为10-3
至10-6
cd/m2)相比明显更高的视敏度和时间分辨率。如本文中所使用，术语“未矫正近视敏度”(unva)是指在不存在何视觉辅助物(例如眼镜或隐形眼镜)的情况下，受试者看清距身体一臂距离以内(例如，在距眼睛33-41cm处)的物体的细节的能力。
[0170]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在明视觉、高对比度unva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度unva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。
[0171]
术语“与基线相比的改善”是指在某一治疗后时间点时，正确读出的字母数目比治疗前有所增加。如本文所用，术语“与基线相比2行的改善”或“与基线相比3行的改善”或类似的与基线相比的改善是指受试者在用本发明的局部眼用组合物治疗后，与治疗前可读的行数相比，在标准视力表(例如斯奈伦、etdrs、对数视敏度表等)上能够多读2行或3行字母。
[0172]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在中间视觉、高对比度unva的条件下与基线相比至少2行的改善。如本文中所使用，术语“中间视觉”是指在弱光但并非完全黑暗的光线情况下，明视觉与暗视觉的组合。中间视觉光线水平在约0.001至3cd/m2的亮度范围内。大多数夜间室外和交通照明情境均在中间视觉范围中。人眼在弱光条件下使用暗视觉，并且在中等光线条件下使用中间视觉。人类在不同光照水平下以不同方式视物。这是因为在高光照水平(明视觉)下(通常在白天期间)，眼睛使用视锥细胞来处理光。在非常弱的光照水平下，对应于在不存在电气照明的无月亮夜晚(暗视觉)时，眼睛使用视杆细胞来处理光。在许多夜间水平下，视锥细胞和视杆细胞的组合维持视力。明视觉促进极佳的颜色辨别能力，而在暗视觉下无法辨别颜色。中间视觉介于这两种极端情况之间。在大部分夜间环境中，存在足够的夜间环境光以避免真正的暗视觉。
[0173]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用组合物的治疗方法引起在中间视觉、高对比度unva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在中间视觉、高对比度unva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。
[0174]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在明视觉、高对比度未矫正辨距视敏度(udva)的条件下与基线相比至少2行的改善。如本文中所使用，术语“未矫正辨距视敏度”(udva)是指在不存在何视觉辅助物(例如眼镜或隐形眼镜)的情况下，受试者看清距身体一臂距离以外(例如，距眼睛4米以外)的物体的细节的能力。
[0175]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在明视觉、高对比度udva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它实施例中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度udva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。
[0176]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在中间视觉、高对比度、远视力矫正的近视敏度(dcnva)的条件下与基线相比至少2行的改善。如本文中所使用，术语“远视力矫正的近视敏度”(dcnva)是指在使用视觉辅助物(例如矫正远视力问题的眼镜或隐形眼镜)的情况下，受试者看清距身体一臂距离以内(例如，距眼睛33-41cm处)的物体的细节的能力。
[0177]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在中间视觉、高对比度、dcnva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在中间视觉、高对比度、dcnva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dcnva的条件下与基线相比至少3行的改善。在
其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dcnva的条件下与基线相比至少2行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dcnva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。
[0178]
在某些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在中间视觉、高对比度、远视力矫正的中间视敏度(dciva)的条件下与基线相比至少2行的改善。如本文中所使用，术语“远视力矫正的中间视敏度”(dciva)可用于指在使用视觉辅助物(例如矫正远视力问题的眼镜或隐形眼镜)的情况下，受试者看清在中间距离处的物体的细节的能力。
[0179]
在一些方面中，使用本文中所描述的眼用制剂的治疗方法引起在中间视觉、高对比度、dciva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在中间视觉、高对比度、dciva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dciva的条件下与基线相比至少2行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dciva的条件下与基线相比至少3行的改善。在其它方面中，本文中所描述的方法引起在明视觉、高对比度、dciva的条件下与基线相比平均字母变化的增加。
[0180]
用于制备眼用制剂的方法
[0181]
本公开还提供用于制备包含碳酰胆碱和溴莫尼定的眼用制剂的方法。
[0182]
在一些方面中，通过包含向水中添加碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、溴莫尼定或其药学上可接受的盐和一种或多种粘度剂并且混合以得到制剂的方法来制备眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中制剂的ph值为约7至约7.6。
[0183]
在一些方面中，缓冲液为磷酸盐缓冲液。在一些方面中，磷酸盐缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。
[0184]
在一些方面中，一种或多种粘度剂为hpmc。
[0185]
在一些方面中，方法包含添加苯扎氯铵。
[0186]
在一些方面中，方法包含添加氯化钠。
[0187]
在一些方面中，方法包含添加盐酸。
[0188]
在一些方面中，方法包含添加氢氧化钠。
[0189]
在一些方面中，将眼用制剂无菌填充至小瓶中。
[0190]
在一些方面中，每个小瓶中填充有以下量的眼用制剂：约0.01g至约0.1g、约0.05g至约0.15g、约0.2g至约0.4g、约0.3g至约0.5g、约1g至约2g、约1.5g至约2.5g、约2.5g至约3.5g、约3g至约4g或约3.5g至约5g。
[0191]
在一些方面中，每个小瓶填充有约0.1g至约0.3g眼用制剂。
[0192]
在一些方面中，每个小瓶填充有约2g至约2.7g眼用制剂。
[0193]
以下实例为说明性的并且不限制所要求保护的方面的范围。
[0194]
实例
[0195]
实例1
[0196]
示范性碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0197]
表1列出所制备的用于进一步测试的示范性眼用制剂，其包含碳酰胆碱和溴莫尼定。
[0198]
表1：碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0199][0200]
实例2
[0201]
额外的示范性碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0202]
表2列出所制备的用于进一步测试的额外示范性眼用制剂，其包含碳酰胆碱和溴莫尼定。
[0203]
表2：额外碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0204][0205]
*需要ph值调节
[0206]
实例3
[0207]
在储存后的碳酰胆碱/溴莫尼定制剂中的杂质浓度的定量
[0208]
如以上表1中所描述来制备包含碳酰胆碱和溴莫尼定的眼用制剂，即配方4、配方6、配方2和配方3。在25℃和40％相对湿度(rh)下或在40℃和不超过(nmt)25％ rh下储存样品。在储存2、3和/或5个月之后，使用表3中所示的高效液相色谱(hplc)方法测试样品中存在的杂质。结果在表4中示出。
[0209]
表3：hplc方法
[0210][0211]
表4：在25℃和40％ rh下或在40℃和nmt 25％ rh下储存5个月的碳酰胆碱/溴莫尼定制剂中的杂质浓度的定量
[0212][0213]
实例4
[0214]
碳酰胆碱/溴莫尼定制剂中的未知杂质的鉴别
[0215]
制备三份相同的包含碳酰胆碱和溴莫尼定的样品作为样品i、ii和iii并在40℃和nmt 25％相对湿度(rh)下储存六个月，并通过hplc和质谱(ms)进行分析以鉴别所观测的杂质。还通过hplc和ms分析溴莫尼定的ep杂质f标准物和ep杂质g标准物，以与碳酰胆碱/溴莫尼定制剂进行比较。所研究的样品概述于表5中。
[0216]
表5：所制备的用于lc-pda分析的样品
[0217]
样品名称稳定性信息纯度碳酰胆碱/溴莫尼定样品(i)6个月，在40℃/nmt 25％rh下n/a碳酰胆碱/溴莫尼定样品(ii)6个月，在40℃/nmt 25％rh下n/a碳酰胆碱/溴莫尼定样品(iii)6个月，在40℃/nmt 25％rh下n/aep杂质g标准物n/a98.3％
ep杂质f标准物n/a95％
[0218]
根据实例3的方法的lc-pda分析
[0219]
根据实例3表3中所描述的方法制备流动相(mp)、稀释剂和洗针溶液，除了将mp中所用的离子配对试剂1-辛烷磺酸钾替换为1-辛烷磺酸钠，因为钾盐不可用。另外，将表5中所描述的杂质g、杂质f和三份碳酰胆碱/溴莫尼定样品制备成溶液，其中杂质浓度为约0.2mg/ml并且样品浓度为0.1mg/ml。通过液相色谱光电二极管阵列(lc-pda)，根据实例3表3中的方法分析所有溶液，除了将注射体积自20μl增加至30μl以更好地观测杂质峰。所有三份样品溶液均显示出与实例3中所获得的色谱图谱类似的色谱图谱，其中分别在室温下在2.81分钟、4.03分钟和4.39分钟时在色谱图中观测到两种主要杂质(rrt 0.67和rrt 0.91)以及溴莫尼定api；此外，在与目标杂质rrt 0.91相同的保留时间时观测到ep杂质g，并且ep杂质f在与溴莫尼定api相同的保留时间时洗脱。提取并且检验每个色谱图中的所有主峰(峰面积％为约0.05)的uv光谱。因为所有三个样品都含有类似的主要杂质，所以在其余研究中研究一个样品而非三个样品。由于碳酰胆碱/溴莫尼定样品i的色谱图在室温下在1.8分钟时不具有安慰剂峰，故出于减少基质干扰的目的而将其用于后续分析。对于碳酰胆碱/溴莫尼定制剂样品的所有主峰所提取的uv光谱揭露，在rrt 0.91时杂质的uv光谱具有独特特征，所述特征包括在240-260nm处的较扁平并且较宽的第二uv吸光度带和在320nm处的不太密集的第三uv吸光度带。这些特征将在rrt 0.91时的杂质与所有其它杂质以及溴莫尼定api区分开，这对于后续lc-pda-ms方法开发和分析而言至关重要。
[0220]
用低有机物mp通过lc-pda分析来确认在rrt 0.91时的峰
[0221]
为进一步确认在以上分析中观测到的在rrt 0.91时的杂质为目标杂质并且其uv光谱具有上文中所提及的那些独特特征，在10％乙腈中制备与先前分析中所用浓度相同的浓度碳酰胆碱/溴莫尼定样品i，并且根据相同方法来分析溶液，除了将mp调整为含有较低百分比的有机物(30％流动相b(mpb)加70％流动相a(mpa))并且将注射体积增加至30μl。所得254nm uv色谱图显示，在经调整的低有机物mp的情况下，目标杂质rrt 0.91(在室温下在5.62分钟时)与先前紧密洗脱的溴莫尼定api峰(在室温下在6.82分钟时)更好地分离，并且在室温下在6.37分钟时现在观测到先前未观测到的少量杂质，所述少量杂质在先前分析中与目标杂质和溴莫尼定api中的任一者共同洗脱。然而，更好地分离的rrt 0.91峰的uv光谱仍具有与先前观测到的特征类似的特征。再次确认rrt 0.91杂质的特殊uv特征(在240-260nm处的较扁平并且较宽的第二uv吸光度带，和在320nm处的不太密集的第三uv吸光度带)。
[0222]
用低有机物mp进行的lc-pda分析也证实，ep杂质g并非目标杂质rrt 0.91，因为两个峰的uv曲线不同，并且其保留时间也不同；rrt 0.91杂质在室温下在5.62分钟时洗脱，而ep杂质g在保留时间2分钟时与经调整的流动相一起洗脱。
[0223]
用于lc-pda-ms分析的lc-pda方法研发
[0224]
在确认目标杂质rrt 0.91的uv光谱的情况下，制备lc-ms相容的mpa(通过甲酸将ph值调节至3.5的20mm甲酸铵溶液)、mpb(乙腈)和新稀释剂(10％乙腈水溶液)以用于研发lc-ms相容的方法。将样品溶液浓度保持与先前所用相同；将标准溶液足够稀释，不会使uv检测器饱和。用通过不同柱(包括先前在实例3表3中指定的柱)的新mp注射这些溶液。然而，所有测试结果均无法令人满意，这是因为mp中不含离子配对试剂而导致所观测的峰保留不
足。最后，尝试用phenomenex kinetex xb c-18柱(2.6μm，4.6
×
100mm，货号00f-4496-e0)来进行分析，并且实现了目标rrt 0.91峰的良好保留和分离。最终研发的lc-pda方法概述于表6中。利用此方法分析标准物和上文中所制备的样品溶液。在所得的色谱图中，rrt 0.91杂质在室温下在3.4分钟时洗脱，而溴莫尼定api在室温下在2.1分钟时洗脱，从而确认两者之间的良好分离。所提取的rrt 0.91的uv光谱还与先前所观测的结果一致。
[0225]
表6：用于鉴别分析的lc-pda-tofms条件
[0226][0227]
lc-pda-ms分析
[0228]
利用在先前章节中研发的lc-pda方法加上相应研发的质谱分析参数(表6的下半部分)，通过lc-pda-ms分析ep杂质g、ep杂质f和碳酰胆碱/溴莫尼定样品a溶液。在uv色谱图中，在室温下在3.5分钟时并且在所有离子色谱图中，在室温下在3.57分钟时观测到目标杂质(rrt 0.91)。提取uv光谱和质谱中所产生的这两个峰，其揭露在m/z 335.0252处的清晰单一同位素[m+h]
+
峰；高分辨率质量匹配指示其分子式为c
12h11
brn6o，其中质量匹配误差仅为0.48ppm，如表7中所示。与溴莫尼定api(c
11h10
brn5)相比，前者在其分子中具有额外的conh基团。
[0229]
表7：rrt 0.91杂质的高分辨率质谱分析结果
[0230][0231]
实例5
[0232]
碳酰胆碱/溴莫尼定制剂的强制降解研究
[0233]
材料
[0234]
以下表8中显示此强制降解研究中所用的材料。
[0235]
表8：用于强制降解研究的材料
[0236]
材料名称酒石酸溴莫尼定api碳酰胆碱api碳酰胆碱/溴莫尼定制剂(6个月加速稳定性样品)药品载体
[0237]
压力样品溶液制备(i期)
[0238]
根据表9中所示的程序，利用潮湿和加热条件(样品a)、在室温下的0.1m hcl(样品b)、在室温下的0.1m naoh(样品c)、载体和加热(样品d)、在室温下的1m hcl(样品e)和在室温下的1m naoh(样品f)对组合的两种api施加压力66小时。在加热下对药品载体施加压力66小时作为对照物(样品g)。在压力处理完成后，将所有样品从条件中移出，冷却至室温，随后在适当时中和并使其达到类似浓度水平。将样品封盖并摇晃直至每个样品中的所有材料都溶解。随后在实例4表6中所用的hplc方法的稀释剂中稀释每个样品溶液并充分混合。出于校验保留时间的目的，还使用碳酰胆碱/溴莫尼定六个月加速稳定性样品制备参考样品溶液(表8)。所有降解样品溶液和参考样品溶液的酒石酸溴莫尼定分析浓度均为0.1mg/ml。
[0239]
表9：强制降解样品制备(i期)
[0240][0241]
*api w/w比率与表8中的比率相同。
[0242]
强制降解样品溶液的lc-pda分析
[0243]
根据实例4表6中所示的hplc-pda方法来分析如表9中所描述而制备的所有样品溶液。仅在参考样品和碱加压样品(样品c、样品f和样品g)中，在室温下在3.4分钟时观测到rrt 0.91杂质。相对于溴莫尼定峰，两种碱加压样品中所存在的杂质的水平为约0.02％。来自碳酰胆碱/溴莫尼定制剂(6个月加速稳定性样品)和两种碱加压样品的rrt 0.91杂质的所提取的uv光谱彼此类似。
[0244]
通过hplc-ms进行rrt 0.91杂质的质量校验(i期)
[0245]
使用实例4表6中所示的方法，通过hplc-pda-ms来分析参考样品溶液和两种碱加压组合api样品溶液。在所得色谱图中，在室温下在3.63分钟时清楚观测到每个样品的rrt 0.91离子峰。所有三种样品中的离子峰的提取质谱看起来类似，并且证实rrt 0.91峰的分
子式为c
12h11
brn6o。
[0246]
压力样品溶液制备(ii期)
[0247]
i期强制降解研究证实当两种api一起在碱性(0.1m naoh或1m naoh)条件下并且在室温下加压时，形成rrt 0.91杂质。为了研究温度对反应的影响，将两种api(酒石酸溴莫尼定和碳酰胆碱)组合并同时在碱和加热(45℃)条件下加压。
[0248]
此外，为进一步证实rrt 0.91峰的形成需要存在两种api，还以相同方式对单独api样品加压。表10显示所使用的降解样品制备程序。在压力处理完成之后，将所有样品(h-m)从条件中移出，冷却至室温，在适当时中和并使其达到类似浓度水平。将样品封盖并摇晃直至每个烧瓶中的所有材料都溶解。随后在hplc方法的稀释剂(实例4，表6)中稀释每个样品溶液并充分混合。
[0249]
表10：强制降解样品制备(ii期)
[0250][0251][0252]
碱性和加热加压样品溶液的lc-pda分析
[0253]
根据实例4表6中所示的方法，通过lc-pda分析来分析如表10中所描述而制备的所
有碱性和加热加压样品溶液。在所得254nm uv色谱图中，当存在两种api时，在加热和碱加压样品溶液中观测到目标杂质rrt 0.91，但未在碱性和加热加压个别api溶液中观测到目标杂质。这进一步证实rrt 0.91杂质为两种api的反应产物。
[0254]
表11显示在进行或不进行相关加热的情况下，每个碱加压组合api中的rrt 0.91峰的相对峰面积％(与溴莫尼定api峰相比)。加热和碱加压样品中的杂质的较高峰面积％值指示在碱性条件下，加热可促进rrt 0.91杂质的形成。
[0255]
表11：在碱性条件下，在室温和较高温度(45℃)下形成的rrt 0.91杂质的相对峰面积％之间的比较
[0256]
压力条件rrt 0.91杂质的相对峰面积％(与溴莫尼定的峰面积相比)0.1m naoh，室温0.02％1m naoh，室温0.02％0.1m naoh，45℃0.15％1m naoh，45℃0.03％
[0257]
根据原型方法进行的所有加压样品溶液的hplc-pda分析
[0258]
已研发新的原型hplc方法以研究未由实例3表3中所描述的方法良好分离的早期洗脱峰。所述方法更好地分离早期洗脱的溴莫尼定相关杂质。条件展示于表12中。使用原型方法分析来自i期和ii期压力研究的所有样品溶液。在所得254nm色谱图中，在进行或不进行加热的情况下，在室温下在13.4分钟时在色谱图中观测到碱加压组合api的rrt 0.91杂质；但未在不含碱的其它加压样品中观测到杂质。此与根据实例4表6中所描述的方法获得的分析结果一致。在室温下在3.44分钟时，在色谱图中还观测到0.1m naoh和加热加压组合api样品的另一未知杂质(杂质b)，其中相对于溴莫尼定峰面积，所述杂质的水平为约0.05％。所提取的杂质b的uv光谱与先前在稳定性样品中观测到的uv光谱一致。还在其它碱加压组合api中观测到杂质b，但水平极低。
[0259]
表12：原型hplc方法
[0260][0261]
实例6
[0262]
额外示范性碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0263]
通过以表13中所示的浓度范围将组分溶解于水溶液中来制备包含碳酰胆碱和溴莫尼定的眼用制剂。
[0264]
表13：示范性碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0265][0266][0267]
*包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物的磷酸盐缓冲液的总浓度
[0268]
通过以表14中所示的浓度范围将组分溶解于水溶液中来制备包含碳酰胆碱和溴莫尼定的额外眼用制剂。
[0269]
表14：额外示范性碳酰胆碱/溴莫尼定制剂
[0270][0271]
*包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物的磷酸盐缓冲液的总浓度
[0272]
尽管已经结合本发明的特定实施例描述了本发明，但对于本领域技术人员而言，许多替代、修改和变化将是显而易见的。因此，预期涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这类替代方案、修改以及变化。
[0273]
本说明书中所提及的所有公开案、专利和专利申请在此以全文引用的方式并入本说明书中，同样，每一个别公开案、专利或专利申请也特定并且个别地指示为以引用的方式并入本文中。另外，本技术案中对任何参考文件的引用或鉴别不应理解为承认这类参考文件可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，不应将其解释为必定限制性的。

技术特征：
1.一种眼用制剂，其包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定(brimonidine)或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂在40℃和不超过(nmt)25％相对湿度下储存约5个月。3.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在40℃和nmt 25％相对湿度下储存约3个月后，所述制剂包含少于3重量％的杂质a。4.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在40℃和nmt 25％相对湿度下储存约1个月后，所述制剂包含少于0.5重量％的杂质a。5.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂包含少于0.25重量％的杂质a。6.根据权利要求5所述的眼用制剂，其中所述制剂包含少于0.1重量％的杂质a。7.根据权利要求6所述的眼用制剂，其中所述制剂包含少于0.05重量％的杂质a。8.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在25℃和40％相对湿度下储存约5个月后，所述制剂包含少于1重量％的杂质a。9.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在25℃和40％相对湿度下储存约3个月后，所述制剂包含少于0.5重量％的杂质a。10.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在25℃和40％相对湿度下储存约1个月后，所述制剂包含少于0.25重量％的杂质a。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述一种或多种缓冲液选自由以下组成的群组：乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。12.根据权利要求11所述的眼用制剂，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。13.根据权利要求12所述的眼用制剂，其中所述磷酸盐缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述一种或多种粘度剂选自由以下组成的群组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮。
15.根据权利要求14所述的眼用制剂，其中所述一种或多种粘度剂为hpmc。16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。17.根据权利要求16所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的苯扎氯铵。18.根据权利要求17所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂不含edta。20.一种眼用制剂，其包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于约5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。21.根据权利要求20所述的眼用制剂，其进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。22.根据权利要求21所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的苯扎氯铵。23.根据权利要求21或22所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。24.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的眼用制剂，其进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。25.根据权利要求24所述的眼用制剂，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于0.1重
量％的杂质b。26.根据权利要求24所述的眼用制剂，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于0.05重量％的杂质b。27.根据权利要求24所述的眼用制剂，其中在40℃和nmt 25％相对湿度下储存约5个月后，所述制剂包含少于2重量％的杂质b。28.根据权利要求24所述的眼用制剂，其中在25℃和40％相对湿度下储存约3个月后，所述制剂包含少于0.25重量％的杂质b。29.根据权利要求20至28中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂不含edta。30.一种眼用制剂，其包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约0.1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。31.根据权利要求30所述的眼用制剂，其中在40℃和nmt 25％相对湿度下储存约5个月后，所述制剂包含少于2重量％的杂质b。32.根据权利要求30所述的眼用制剂，其中在25℃和40％相对湿度下储存约3个月后，所述制剂包含少于0.25重量％的杂质b。33.根据权利要求30至32中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述一种或多种缓冲液选自由以下组成的群组：乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。34.根据权利要求33所述的眼用制剂，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。35.根据权利要求34所述的眼用制剂，其中所述磷酸盐缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。36.根据权利要求30至35中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述一种或多种粘度剂选自由以下组成的群组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。37.根据权利要求36所述的眼用制剂，其中所述一种或多种粘度剂为hpmc。38.根据权利要求37所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。39.根据权利要求30至38中任一权利要求所述的眼用制剂，其进一步包含约0.0025重
量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。40.根据权利要求39所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的苯扎氯铵。41.根据权利要求40所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。42.根据权利要求30至41中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂不含edta。43.一种眼用制剂，其包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.2重量％的hpmc和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中ph值为约7.4，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于约2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。44.根据权利要求43所述的眼用制剂，其进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。45.根据权利要求44所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.0075重量％至约0.0125重量％的苯扎氯铵。46.根据权利要求45所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。47.根据权利要求43至46中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。48.根据权利要求30至47中任一权利要求所述的眼用制剂，其中所述制剂不含杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。49.一种杂质a，其具有以下结构：
或其互变异构体、盐或溶剂合物。50.一种杂质b，其具有以下结构：或其互变异构体、盐或溶剂合物。51.一种用于制造眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，所述方法包含向水中添加碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、溴莫尼定或其药学上可接受的盐和一种或多种粘度剂并且混合以得到所述制剂。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液包含磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)。54.根据权利要求51至53中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含添加苯扎氯铵。55.根据权利要求51至54中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含添加氯化钠。56.根据权利要求51至55中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含添加盐酸。57.根据权利要求51至55中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含添加氢氧化钠。58.根据权利要求51至57中任一权利要求所述的方法，其中将所述眼用制剂无菌填充至小瓶中。59.根据权利要求58所述的方法，其中每个小瓶填充有约0.1g至约0.3g所述眼用制剂。60.根据权利要求58所述的方法，其中每个小瓶填充有约2g至约2.7g所述眼用制剂。61.一种用于改善或减轻受试者中的老花眼的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重
量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。64.根据权利要求61至63中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。67.根据权利要求61至66中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。68.根据权利要求61至67中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。69.根据权利要求61至68中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。70.根据权利要求61至68中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。
71.根据权利要求61至70中任一权利要求所述的方法，其中有效改善或减轻老花眼长达至少8小时。72.根据权利要求61至71中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂减轻所述受试者中的眶周疼痛。73.一种用于改善或减轻受试者中的老花眼的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。74.根据权利要求73所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。75.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。76.根据权利要求73至75中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。79.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。80.根据权利要求73至79中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。81.根据权利要求73至79中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。82.根据权利要求73至81中任一权利要求所述的方法，其中有效改善或减轻老花眼长达至少8小时。83.根据权利要求73至82中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂减轻所述受试者中的眶周疼痛。84.一种用于改善或减轻患有远视的受试者中的至少一种屈光不正的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重
量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。85.根据权利要求84所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。86.根据权利要求84或85所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。87.根据权利要求84至86中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。88.根据权利要求87所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。89.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。90.根据权利要求84至89中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。91.根据权利要求84至90中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。92.根据权利要求84至91中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。93.根据权利要求84至91中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛
施用所述眼用制剂。94.根据权利要求84至93中任一权利要求所述的方法，其中相对于不进行治疗，所述患有远视的受试者的视力改善至少20％。95.一种用于改善或减轻患有远视的受试者中的至少一种屈光不正的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。96.根据权利要求95所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。97.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。98.根据权利要求95至97中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。99.根据权利要求98所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。100.根据权利要求98或99所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。101.根据权利要求95至100中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。102.根据权利要求95至101中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。103.根据权利要求95至101中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。104.根据权利要求95至103中任一权利要求所述的方法，其中相对于不进行治疗，所述患有远视的受试者的视力改善至少20％。105.一种放松受试者的受交感神经支配刺激的睫状肌以减轻头痛、偏头痛和眶周疼痛中的至少一者的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约
7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质a，其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。106.根据权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。107.根据权利要求105或106所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。108.根据权利要求105至107中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。109.根据权利要求108所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。110.根据权利要求108或109所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。111.根据权利要求105至110中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。112.根据权利要求105至111中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。113.根据权利要求105至112中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。114.根据权利要求105至112中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼
睛施用所述眼用制剂。115.一种放松受试者的受交感神经支配刺激的睫状肌以减轻头痛、偏头痛和眶周疼痛中的至少一者的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。116.根据权利要求115所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。117.根据权利要求115或116所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。118.根据权利要求115至117中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。119.根据权利要求118所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。120.根据权利要求118或119所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。121.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。122.根据权利要求115至121中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。123.根据权利要求115至121中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。124.一种用于在接受拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐的老花眼患者中预防拟副交感神经作用诱导的近视漂移的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于5重量％的杂质a，
其中杂质a具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质a的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质a相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.9。125.根据权利要求124所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。126.根据权利要求124或125所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。127.根据权利要求124至126中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。128.根据权利要求127所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。129.根据权利要求127或128所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。130.根据权利要求124至129中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含杂质b，其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。131.根据权利要求124至130中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。132.根据权利要求124至131中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。133.根据权利要求124至131中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。
134.根据权利要求124至133中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂增加所述受试者的视力的聚焦深度。135.根据权利要求124至134中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂保持所述受试者的视力的视敏度。136.一种用于在接受拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐的老花眼患者中预防拟副交感神经作用诱导的近视漂移的方法，所述方法包含向所述受试者的至少一只眼睛施用眼用制剂，所述眼用制剂包含约2重量％至约4重量％的碳酰胆碱或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约0.2重量％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐、约0.05重量％至约1重量％的一种或多种粘度剂和约0.05重量％至约1重量％的一种或多种缓冲液，其中所述制剂的ph值为约7至约7.6，并且其中在储存约5个月后所述制剂包含少于2重量％的杂质b，其中杂质b具有以下结构：或其互变异构体，其中杂质b的浓度在ph 3.5的辛烷磺酸钾缓冲液:乙腈(64:36v/v)中通过高效液相色谱(hplc)来测量，并且杂质b相对于溴莫尼定的相对保留时间(rrt)为约0.67。137.根据权利要求136所述的方法，其中所述一种或多种粘度剂为羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羧甲基纤维素。138.根据权利要求136或137所述的方法，其中所述一种或多种缓冲液为磷酸盐缓冲液。139.根据权利要求136至138中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂进一步包含约0.0025重量％至约0.02重量％的苯扎氯铵。140.根据权利要求139所述的方法，其中所述眼用制剂包含约0.01重量％的苯扎氯铵。141.根据权利要求139或140所述的方法，其中所述眼用制剂包含约2.75重量％的碳酰胆碱、约0.1重量％的溴莫尼定、约0.01重量％的苯扎氯铵和约0.2重量％的hpmc，并且其中ph值为约7.4。142.根据权利要求136至141中任一权利要求所述的方法，其中所述眼用制剂不含edta。143.根据权利要求136至142中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的一只眼睛施用所述眼用制剂。144.根据权利要求136至142中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者的两只眼睛施用所述眼用制剂。145.根据权利要求136至144中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂增加所述受试者的视力的聚焦深度。146.根据权利要求136至145中任一权利要求所述的方法，其中施用所述眼用制剂保持
所述受试者的视力的视敏度。

技术总结
本公开涉及包含碳酰胆碱、溴莫尼定(brimonidine)和少于5％的一种或多种杂质的眼用制剂；用于制备包含碳酰胆碱、溴莫尼定和少于5％的一种或多种杂质的眼用制剂的方法；以及通过施用包含碳酰胆碱、溴莫尼定和少于5％的一种或多种杂质的眼用制剂来治疗老花眼和其它眼科病症的方法。和其它眼科病症的方法。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：视觉治疗股份有限公司
技术研发日：2021.11.02
技术公布日：2023/8/13