用于生物过程系统中的缩放的方法和设备与流程

用于生物过程系统中的缩放的方法和设备
相关申请
1.本专利要求印度临时专利申请no.202011053215(2020年12月7日提交的标题为“methods and apparatus for scaling in bioprocess systems”)的权益。通过引用将印度临时专利申请no.202011053215的完整公开完整地结合于此。
技术领域
2.本公开一般涉及生物过程系统，以及更特别涉及用于生物过程系统中的缩放的方法和设备。


背景技术：

3.生物过程用来通过优化自然和/或人工生物系统使用生物制造来生产医疗和工业关键产品(例如治疗剂、生物燃料等)，以允许大规模生产。用于生物过程控制和分析的仪器用于通过监测和控制操作变量(例如流率、温度、ph、压力、搅拌器轴功率、搅拌速率等)来保持最佳环境条件。因此，物理、化学和生物参数必须保持为恒定或者保持在最佳水平，以防止与设置范围的任何偏差。在一些示例中，基于计算机的系统用来通过使用基于过程的参数以估计过程的轨迹来控制和/或监测生物过程。但是，这类方法缺乏生物反应器过程参数的基于设计空间的识别，所述生物反应器过程参数能够被修改以产生期望的生物过程输出。


技术实现要素：

4.某些示例提供用于生物过程系统中的缩放的方法和设备。某些示例提供用于生物过程缩放的设备，包括：至少一个存储器，其存储指令；以及处理器电路系统，其用来执行所述指令，以识别目标生物反应器的至少一个操作参数。示例处理器电路系统包括指令，其用来确定用于至少一个生物反应器过程参数的定义设计空间的上边界和/或下边界以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围，以及基于对所述设计空间中的所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化。示例处理器电路系统还包括指令，其用来使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
5.某些示例提供一种用于生物过程缩放的方法，包括识别目标生物反应器的至少一个操作参数。示例方法还包括：确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界，以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围；以及基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化。示例方法还包括使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
6.某些示例提供包括指令的至少一个计算机可读存储介质，所述指令在被执行时使至少一个处理器识别目标生物反应器的至少一个操作参数，并且确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界，以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围。示例指令进一步使所述至少一个处理器基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化，以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
附图说明
7.图1a图示用于生物过程系统中的曝气和搅拌的示例操作窗口。
8.图1b图示能够在生物反应器缩放期间保持为恒定的示例生物反应器扩大参数。
9.图2是图示根据本公开的教导的生物反应器缩放的示例环境的框图。
10.图3是用来促进生物反应器缩放的图2的生物过程缩放器的示例实现的框图。
11.图4是表示可在生物反应器缩放期间被执行的示例机器可读指令的流程图。
12.图5是表示可在生物反应器缩放期间被执行以确定设置点的示例机器可读指令的流程图。
13.图6图示示例用户界面，其分别包括目标生物反应器和参考生物反应器及其关联目标和参考规模。
14.图7图示示例用户界面，其包括生物反应器缩放期间的多个变量的参考和标准值。
15.图8图示示例用户界面，其包括示例模拟功能性，所述模拟功能性给予用户用来探查设计空间并且查找保持期望准则的其他设定的能力。
16.图9a图示示例的第一设计空间配置界面。
17.图9b图示示例的第二设计空间配置界面。
18.图9c图示示例的第三设计空间配置界面。
19.图10图示指示细胞系信息、参考规模信息、目标规模信息和参数条目的示例输入部分。
20.图11图示示例图形输出，其示出与曝气、混合时间、搅拌、工作体积、尖端速度和/或一次喷洒器体积传质系数(kla)的变化关联的结果。
21.图12图示示例目标过程视图，其包括用来显示与目标规模、参考规模和/或目标规模和参考规模的组合关联的结果的基于用户的选项。
22.图13图示用来减少参考规模与目标规模之间的差的示例规模转换工具和示例缩放策略选项。
23.图14图示用于查看细胞系信息、参考和/或目标生物反应器信息和/或对应缩放策略的示例单日缩放和/或多日缩放显示。
24.图15图示图14中所图示的缩放策略选项的示例选择。
25.图16图示示例生物反应器细节用户界面，其包括生物反应器信息、配置和/或搅拌选择。
26.图17a图示示例功率输入用户界面，其包括功率输入模型的选择。
27.图17b图示示例混合时间数据用户界面，其包括混合时间模型的选择。
28.图17c图示示例体积传质系数(kla)细节，其包括kla模型的选择。
29.图18图示示例审阅和创建用户界面，其包括图16、图17a、图17b和/或图17c中所示的选择的概括。
30.图19图示示例用户界面，其示出能够基于特定感兴趣日的选择交互式地查看的结果。
31.图20图示示例用户界面，其示出目标过程参数数据生成。
32.图21是示例处理平台的框图，所述处理平台被构造成执行图4-5的示例指令以实现图2和图3的示例生物过程缩放器。
33.图22是图21的处理器电路系统的示例实现的框图。
34.图23是图21的处理器电路系统的另一示例实现的框图。
35.图24是将软件(例如与图21的示例机器可读指令对应的软件)分发到与最终用户和/或消费者关联的客户端装置(例如用于许可、销售和/或使用)、零售商(例如用于销售、转售、许可和/或分许可)和/或原始设备制造商(oem)(例如，用于包含在产品中以分发到例如零售商和/或分发到诸如直接购买客户之类的其他最终用户)的示例软件分发平台(例如一个或多个服务器)的框图。
36.附图不是按规定比例。在可能的情况下，相同参考数字将贯穿附图和所附书面描述用来指代相同或相似部件。
具体实施方式
37.在以下详细描述中，参照形成其组成部分的附图，附图中作为说明示出可实践的具体示例。充分详细地描述这些示例，以使本领域的技术人员能够实践本主题，并且要理解，在不背离本公开的主题的范围的情况下，可利用其他示例，并且可进行逻辑、机械、电气和其他变更。因此，提供下列详细描述，以描述示范实现，而不是要被理解为对本公开所述的本主题的范围进行限制。来自下列描述的不同方面的某些特征可被组合，以形成以下所述的本主题的又一些新的方面。
[0038]“包括”和“包含”(及其所有形式和时态)在本文中用作开放式术语。因此，每当权利要求作为导言或者在任何种类的权利要求叙述之内采用“包括”或“包含”的任何形式(例如包括(comprises、comprising)、包含(includes、including)、具有等)时，要理解，附加元素、术语等可存在，而没有超出对应权利要求或叙述的范围。如本文所使用，当短语“至少”用作例如权利要求的导言中的过渡术语时，它按照与术语“包含”和“包括”是开放式的相同的方式是开放式的。术语“和/或”在例如采取诸如a、b和/或c之类的形式所使用时表示诸如(1)仅a、(2)仅b、(3)仅c、(4)a与b、(5)a与c、(6)b与c以及(7)a与b与c之类的a、b、c的任何组合或子集。如本文在描述结构、组件、项、对象和/或事物的上下文中所使用，短语“a和b中的至少一个”意在指代包括下列中的任何的实现：(1)至少一个a；(2)至少一个b；以及(3)至少一个a和至少一个b。类似地，如本文在描述结构、组件、项、对象和/或事物的上下文中所使用，短语“a或b中的至少一个”意在指代包括下列中的任何的实现：(1)至少一个a；(2)至少一个b；以及(3)至少一个a和至少一个b。如本文在描述过程、指令、动作、活动和/或步骤的执行或运行的上下文中所使用的，短语“a和b中的至少一个”意在指代包括下列中的任何的实现：(1)至少一个a；(2)至少一个b；以及(3)至少一个a和至少一个b。类似地，如本文在描
述过程、指令、动作、活动和/或步骤的执行或运行的上下文中所使用的，短语“a或b中的至少一个”意在指代包括下列中的任何的实现：(1)至少一个a；(2)至少一个b；以及(3)至少一个a和至少一个b。
[0039]
如本文所使用的，单数引用(例如“一”(“a”、“an”)、“第一”、“第二”等)不排除复数。如本文所使用的，“一”(“a”或“an”)实体指代那个实体的一个或多个。术语“一”(“a”或“an”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中能够互换地使用。此外，虽然个体被列示，但多个部件、元件或方法动作可由例如单个单元或处理器来实现。附加地，虽然个体特征可被包含在不同示例或权利要求中，但这些也许可能被组合，并且在不同示例或权利要求中的包含并不暗示特征的组合不是可行和/或有利的。
[0040]
生物过程要求对过程变量的实时连续测量，以确保过程的稳定性、效率和再现性，以提供高质量产品。通过测量保持环境条件的窄范围所需的质量相关过程变量，能够实现和文件证明期望产品的一致再现。在上游处理(例如生物质扩增、培养基开发和制备等)和下游处理(例如从生物质中的产品提取和纯化等)期间使用多种多样的生物过程仪器(本文中又称作生物过程单元)，包括生物反应器和混合器。例如，生物反应器能够用来在上游处理期间创建细胞的体外管理(例如细胞增殖、分化等)的受控环境。生物反应器能够包括传感器，所述传感器与生物反应器直接通过接口连接或者与其结合使用，以测量过程变量，包括氧和二氧化碳浓度、生物质浓度、流注入和/或总体培养基组成。
[0041]
生物过程(例如使用活细胞和/或细胞成分来获得诸如生物治疗药物之类的产品)能够在逐步转移到更大体积以实现工业生产规模水平之前以更小规模被开发(例如基于生物反应器操作参数从更小的规模扩大到所述过程被转移到的更大的规模)。需要可靠生物过程扩大，以实现高质量的一致产品，包括高产品产量。例如，过程内的传质能够高度取决于给定规模，其中生物反应器配置(例如生物反应器几何结构、推进器等)影响混合时间和所产生氧摄取量以及其他变量。扩大准则能够包括考虑诸如器皿和推进器几何结构、尖端速度、混合时间、氧传递速率和/或体积传质系数(kla)之类的参数。例如，过程参数能够贯穿扩大过程被保持为恒定，以降低生物过程环境中的变化的任何负面影响。在一些示例中，被改变的参数能够取决于生物过程的类型(例如具有对高剪切力敏感的细胞的培养物能够具有设置的尖端速度和/或可接受的尖端速度范围)。在一些示例中，氧能够是用于给定培养物的生长的限制因素，由此在传质系数(kla)的扩大和/或优化期间要求规模之间的相似氧传递速率(otr)。附加地，生物反应器推进器大小和几何结构能够基于特定工作体积而被选择，以保持恒定的基于推进器的每液体体积的功率消耗(p/v)。例如，将过程从微生物反应器规模(例如10微升)缩放到生产规模(例如1000升)要求考虑多个缩放准则，包括物理操作参数及其对跨各种规模的产品质量的影响。
[0042]
虽然能够使用各种缩放方法，但重要的是考虑设计空间，在所述设计空间内，对参数的调整能够进行，而不危及生物过程本身的完整性。例如，缩放要求跨规模保持在相同设计空间内(例如，当从其中小规模生物反应器能够用来最初开发生物过程的参考生物反应器移动到其中所述生物过程开始大规模生产的目标生物反应器时)。多个相关缩放参数能够使得难以定义最佳设计空间。此外，一旦设计空间被定义并且上和/或下边界被设置，用户可能在没有关于期望变化将如何影响将定义生物过程本身的结果的所产生参数的清楚指示的情况下不能够修改一些参数(例如氧传递速率等)。
[0043]
本文所述的用于生物过程系统中的缩放的方法和设备准许识别在保持在给定设计空间内的同时能够被优化的生物过程变量的潜在变化的范围。例如，用于缩放的当前方式包括确定用来从目标规模进行缩放(例如参考规模)并且缩放到目标规模的规模，其中(一个或多个)设置点从所述参考规模中被提取。在缩放期间，一个或多个缩放参数(例如尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数、湍流剪切力等)被选择成在缩放期间被保持，其中用于目标规模的(一个或多个)新设置点被确定成满足尽可能多的缩放参数。虽然这种方式包括将参考规模设计空间中的一个设置点投影到目标规模设计空间中的一个设置点，但本文所公开的方法和设备准许识别整个设计空间(例如为目标规模和/或参考规模所计算的可能设置点的空间)。在一些示例中，用户浏览扩展设计空间，并且识别将支持给定生物过程的设定。因此，所识别的设计空间给予用户在设计空间内部进行浏览以及准许对过程偏差的改进调查的灵活性。
[0044]
附加地，本文所公开的方法和设备允许用户在以不同生物反应配置进行缩放时易于访问结果以及易于按照各种准则来比较结果。在一些示例中，本文所公开的方法和设备还基于实时数据和/或在生物反应器缩放过程期间所执行的外推向用户发起警告(例如低氧传递、二氧化碳积聚的风险等)。本文所公开的示例准许基于特定目标生物反应器配置、细胞培养信息、对基于参考生物反应器的变量值(例如尖端速度、混合时间等)的识别和/或对减少与基于参考生物反应器的变量值的偏差的设置点的识别来识别目标生物反应器的可接受变量值范围(例如搅拌、曝气)。附加地，本文所公开的方法和设备引入模拟功能性，所述模拟功能性给予用户探查设计空间并且查找保持用于生物过程的期望准则的其他设定的能力。虽然本文所公开的示例集中于扩大过程，但本文所公开的方法和设备能够被应用于缩小过程，和/或能够用于要求特定过程的缩放的任何其他应用中，而并不局限于生物处理应用。
[0045]
图1a图示示例图表100，其描绘生物过程系统中的示例曝气104和示例搅拌102的示例操作窗口114。图1b图示示例图表150，其示出能够在生物反应器缩放期间保持为恒定的生物反应器扩大参数。生物反应器操作参数(例如气体流率、搅拌102等)能够通过上限和下限被界定。例如，当操作低于氧流量的下限和/或下限度发生时，能够限制氧传递。因此，操作窗口和/或设计空间114是缩放过程时的重要考虑因素。例如，设计空间114能够图示用于功率密度(p/v)152和曝气104的可接受范围。例如，对于充分氧传递和混合的特定范围能够存在，所述范围避免产生发泡(例如发泡问题和/或气泡损坏110)、高二氧化碳浓度(例如不足氧传递和/或混合112)和/或推进器剪切(例如流体动力剪切损坏106)。在一些示例中，由于传质限制，当与更小生物反应器相比时，设计空间114对于更大定大小的生物反应器能够更小。在一些示例中，能够在缩放期间保持为恒定的生物反应器扩大参数能够包括功率密度152和体积氧传递系数(kla)154以及混合时间、尖端速度、剪切速率和/或体积气体流率。基于生物反应器扩大参数所开发的缩放策略包括两个生物反应器(即参考生物反应器(例如最初用来开发生物过程)和目标生物反应器(例如用来大规模创建基于生物过程的产品))的比较。当在两个生物反应器(例如参考生物反应器和目标生物反应器)之间进行缩放时，能够评估过程性能，包括所产生的产品质量和总可缩放性(例如从实验室规模到工业规模)。在一些示例中，缩放能够包括计算和测试适合于生物过程中使用的特定细胞培养的搅拌和气体设定。在一些示例中，能够选择搅拌102，意图是将功率密度152保持为恒定。
[0046]
总体上，缩放应当涉及考虑影响传质的参数以及跨所有潜在规模的目标操作参数，其中操作窗口和/或设计空间114跨不同规模改变。但是，当尝试保持在设计空间114之内时，多个缩放准则之间的浏览能够是棘手的。例如，虽然某些参数能够无需重大努力而被保持为恒定(例如箱直径、推进器直径等)，但其他参数不是可缩放的并且跨规模保持为恒定(例如细胞大小、气体气泡大小等)。因此，不同缩放准则(例如能量耗散速率、传质系数、混合时间等)之间的浏览被执行，以实现正确缩放并且将过程保持在预期设计空间114中。如本文结合图2和图3所公开的示例中所述的，能够实现缩放策略，所述缩放策略允许用户在设计空间114内对从参考生物反应器到目标生物反应器的特定缩放进行浏览(诸如探查设计空间114以识别保持生物过程的期望准则的其他设定)中的改进灵活性。
[0047]
图2是图示根据本公开的教导的生物反应器缩放的示例环境200的框图。示例环境200包括示例生物反应器单元202、示例通信接口208、示例控制器210、示例数据记录器212、示例生物过程缩放器214、示例用户接口216、示例用户输入218、示例数据存储装置220和/或示例工作站224。
[0048]
生物反应器单元202包括示例参考生物反应器204和/或示例目标生物反应器206。生物反应器单元202能够包括生物过程中使用的任何类型的生物反应器。例如，参考生物反应器204能够是微规模生物反应器，而目标生物反应器206能够是大规模生物反应器(例如单次使用的生物反应器等)。在一些示例中，生物反应器204、206能够包括任何类型的商业生物反应器(例如搅拌箱生物反应器、气升式生物反应器等)，诸如xcellerex生物反应器(例如xdr 10、xdr 50、xdr 200、xdr 500、xdr 1000、xdr 2000)和/或第三方生物反应器(例如15、250等)。生物反应器能够是在生物制造期间所使用的任何类型的单元和/或仪器，从初始生物质扩增和培养基制备到最终产品收集和纯化。在一些示例中，其他生物反应器单元202能够包括混合器(例如夹套混合器、单壁混合器等)、发酵罐或者可在生物处理期间使用的任何其他类型的设备。在一些示例中，生物反应器204、206能够用于扩增(例如cho细胞、细菌、酵母等的生长)，以准许为了多种多样的目的(包括药物、疫苗、抗体和生物燃料的生产)在受控条件下的生物反应。这类生物反应器能够用于要求大规模生产的工业生物技术的任何领域中，从而为合成期望产品提供必要的生物、生物化学和生物力学条件。
[0049]
通信接口208能够经由基于有线和/或无线的以太网与生物反应器单元202(例如参考生物反应器204、目标生物反应器206)进行通信。在一些示例中，通信接口208准许识别生物反应器204、206的位置。在一些示例中，通信接口208用来基于从生物反应器单元202接收到信息来确定生物反应器设定(例如配置)。例如，通信接口208能够用来接收生物反应器204、206的设定，和/或基于来自控制器210的输入和/或基于用户的设定和/或输入(例如经由用户接口216)来修改生物反应器204、206的设定。在一些示例中，通信接口208能够用来从生物反应器204、206接收数据，以作为跟踪生物反应器204、206的性能和/或识别生物反应器204、206的操作参数的部分。在一些示例中，通信接口208能够用来接收对于确定参考生物反应器204的变量值(例如尖端速度、混合时间、活细胞密度等)所需的数据、对于确定用于目标生物反应器206的操作参数(例如顶部速度、剪切速率等)所需的数据和/或用来确定目标生物反应器206的可接受变量值范围(例如搅拌、曝气)所需的数据，如结合图4和/或图5所述的。附加地，通信接口208能够用来监测生物过程期间的缩放目标生物反应器206的
变量值，和/或识别与图1的期望设计空间114的潜在偏差。
[0050]
控制器210(例如可编程逻辑控制器)经由通信接口208与生物反应器单元202进行通信。在一些示例中，控制器210评估生物反应器是否正保持用于生物质扩增的正确控制环境(例如温度、ph、氧、二氧化碳等)。在一些示例中，控制器210评估关键参数(例如经由数据记录器212所记录)，以确定它们是否处于可接受范围之内和/或要求调整。在一些示例中，控制器210监测和/或优化影响基于生物反应器的扩大的结果的各种条件和/或参数(例如气体分布、混合时间、传热速率、传质系数、体积功率输入等)。
[0051]
数据记录器212记录与使用生物反应器单元202所执行的生物过程关联的数据。例如，数据记录器212能够记录实时ph读数和/或渗透压读数(例如使用近红外光谱、光学传感器等)。在一些示例中，数据记录器212能够用来识别与生物反应器204、206的细胞培养数据、生物反应器204、206的配置和/或能够经由直接和/或间接测量(例如二氧化碳和/或氧水平等的基于传感器的测量)所识别的任何其他参数相关的信息。在一些示例中，数据记录器212能够用来将生物反应器204、206的实时设定与由用户(例如经由用户输入218)输入的期望设定进行比较。
[0052]
生物过程缩放器214准许从参考生物反应器204到目标生物反应器206的缩放。在一些示例中，生物过程缩放器214能够包括参考生物反应器值确定器、设置点识别器、目标生物反应器操作参数识别器、范围识别器和/或活细胞密度识别器。生物过程缩放器214能够用来识别与影响生物反应器缩放的参数(例如尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数、湍流剪切力等)关联的值。例如，生物过程缩放器214能够用来跨所有规模保持在图1的相同操作窗口114中。在一些示例中，生物过程缩放器214能够基于生物反应器喷洒器类型和/或总混合速度和曝气来识别气体流量随时间过去的预计变化。在一些示例中，生物过程缩放器214能够确定满足二氧化碳移除要求和/或实现期望的体积氧传递系数(kla)值的喷洒器类型(例如2微米喷洒器、20微米喷洒器、1毫米喷洒器等)。在一些示例中，生物过程缩放器214识别参考生物反应器204的变量值(例如尖端速度、混合时间等)，并且计算用于目标生物反应器206的最佳操作参数(例如混合速度、气体流率等)，如结合图4所述的。在一些示例中，生物过程缩放器214计算用于任何给定设置点的混合时间、功率输入和/或体积氧传递系数(kla)。在一些示例中，生物过程缩放器214能够生成kla与喷洒速率曲线图。生物过程缩放器214能够用来考虑满足与氧传递和/或二氧化碳剥离关联的要求、引起基于要求的期望集合识别设置点(例如搅拌速度、喷洒器配置、空气流量、氧流量等)来执行用于各种生物反应器配置的缩放，从而允许基于不同准则(例如，如由用户经由用户输入218所指定的)的结果的比较。在一些示例中，生物过程缩放器214向用户产生指示降低氧传递或者二氧化碳积聚的增加风险的警告。附加地，生物过程缩放器214准许设计空间114内对从参考生物反应器204到目标生物反应器206的特定缩放的用户浏览，包括探查设计空间114以识别保持用于生物过程的期望准则的其他设定。虽然在图2的示例中，生物过程缩放器214被集成到生物过程系统中，但生物过程缩放器214能够是独立软件程序，所述软件程序能够与生物过程系统分开用来在缩放期间对最佳生物反应器操作参数进行建模和/或确定。因此，用户能够将数据输入到生物过程缩放器214中，以执行从参考生物反应器204到目标生物反应器206的缩放，而无需缩放器214与生物反应器单元202进行通信。
[0053]
用户接口216与工作站224进行通信，从而允许基于用户的(一个或多个)输入218
能够提供优选生物反应器204、206的设定和/或操作参数。在一些示例中，用户接口216能够用来显示与从参考生物反应器204到目标生物反应器206的缩放关联的数据(例如曲线图、操作参数值、目标值等)。在一些示例中，用户接口216能够用来显示与生物过程关联的警告(例如降低氧传递、二氧化碳积聚的增加风险等)。在一些示例中，用户接口216呈现生物反应器操作参数的实时概述，并且允许用户进行任何必要和/或期望的修改。例如，用户接口216能够向用户呈现偏好和/或目标生物反应器数据信息。同样，用户接口216能够用于浏览与生物过程缩放器214关联的软件。在一些示例中，用户接口216基于用户提供的选择(包括用户可用的信息的类型)发生变化。例如，如果用户具有液体混合模型信息与如果用户具有可用的物理表征数据但可能没有任何建模经验，则用户接口216能够呈现不同选择和/或选项。
[0054]
数据存储装置220在操作期间存储任何所记录数据和/或从生物反应器单元202所接收的任何其他信息。在一些示例中，数据存储装置220包括与生物过程单元204、206的位置、状态、模式相关的数据和/或与生物过程单元204、206的使用相关的其他信息(例如维护、配置、电池状态、上游/下游处理任务等)。数据存储装置220能够由用于存储数据的任何存储装置和/或存储盘(例如，诸如闪速存储器、磁介质、光介质、基于web的存储装置、私有云存储装置等)来实现。此外，数据存储装置220中存储的数据能够采取任何数据格式，诸如二进制数据、逗号分隔数据、制表符分隔数据、结构化查询语言(sql)结构等。虽然在所图示的示例中，数据存储装置220被图示为单个数据库，但数据存储装置220能够由任何数量和/或(一个或多个)类型的数据库来实现。
[0055]
工作站224准许用户操作和监测生物过程单元202。工作站224经由总线或局域网(lan)(例如区域控制网络(acn))在通信上耦合到控制器210、通信接口208、数据记录器212和/或数据存储装置220。lan能够使用任何期望的通信介质和协议被实现。例如，lan能够基于硬件或无线以太网通信协议。但是，可能使用任何其他适当的有线或无线通信介质和协议。工作站224能够配置成执行与一个或多个信息技术应用、用户交互式应用(例如经由用户接口216)和/或通信应用关联的操作。例如，工作站224能够配置成执行与过程控制相关应用和通信应用关联的操作，所述通信应用使工作站224和控制器210能够使用任何期望的通信介质(例如无线、硬连线等)和协议(例如http、soap等)与其他装置或系统进行通信。
[0056]
图3是用来促进生物过程仪器缩放的图2的生物过程缩放器214的示例实现300的框图。生物过程缩放器214包括示例设计空间生成器301、示例参考生物反应器值确定器302、示例设置点识别器304、示例目标生物反应器操作参数识别器306、示例范围识别器308、示例活细胞密度识别器310、示例告警管理器312、示例参考生物反应器数据存储装置314和/或示例目标生物反应器数据存储装置316。
[0057]
设计空间生成器301确定用于执行生物过程缩放的设计空间准则。在一些示例中，设计空间生成器301基于是否使用目标规模或者目标规模和参考规模的组合是否用来识别缩放准则来确定设计空间准则。在一些示例中，设计空间生成器301识别目标生物反应器的操作参数(例如尖端速度、剪切速率等)和/或参考生物反应器得出的(一个或多个)变量值(例如尖端速度、混合时间、活细胞密度(vcd))。在一些示例中，设计空间生成器301生成用来覆盖给定设计空间的输入组合的综合集合。在一些示例中，设计空间生成器301生成覆盖设计空间的选择数量的输入的输入组合的集合。一旦输入集合被确定，设计空间生成器301
能够识别减少与参考生物反应器得出的变量值的偏差的设置点，由此基于优选参数范围(例如氧传递速率(otr)、总曝气与生物反应器工作体积(vvm)的比率)来识别缩放准则。但是，在一些示例中，设计空间生成器301还能够计算用于与用来覆盖设计空间的输入的综合集合关联的输入的所有可能组合的(一个或多个)缩放参数。一旦缩放准则被识别，设计空间生成器301同样能够用来得出设计空间边界，如结合图9a、图9b、图9c所述的。
[0058]
参考生物反应器值确定器302确定参考生物反应器得出的变量值。例如，参考生物反应器值确定器302计算每液体体积(p/v)的功率消耗、尖端速度、混合时间、剪切速率、一次喷洒器值(例如kla、氧传递速率、总曝气与生物反应器工作体积(vvm)的比率、氧传递速率(otr)等)和/或二次喷洒器值(例如kla、氧传递速率、总曝气与生物反应器工作体积(vvm)的比率、氧传递速率(otr)等)。在一些示例中，参考生物反应器值确定器302基于一次喷洒器和/或二次喷洒器值来计算活细胞密度(vcd)(例如最大vcd值)。在一些示例中，这类计算基于从生物反应器204、206所接收的输入和/或图2的基于用户的输入218。例如，输入能够包括基于生物反应器的配置数据、现有生物反应器和/或缩放模型数据和/或基于细胞系的数据。
[0059]
设置点识别器304确定减少与参考生物反应器得出的变量值的偏差的设置点。在一些示例中，设置点识别器304以基于用户的输入217(例如每分钟转数)为基础来确定设置点。基于用户提供的输入，设置点识别器304计算基于目标生物反应器的操作参数(例如p/v、尖端速度、混合时间、剪切速率等)。在一些示例中，设置点识别器304基于来自一次和/或二次喷洒器的数据来识别设置点。例如，最小和最大氧传递速率(otr)能够基于目标生物反应器操作参数计算被确定。在一些示例中，设置点识别器304基于由目标生物反应器(例如目标生物反应器206)正使用的一次和/或二次喷洒器来确定二次和/或一次曝气。设置点识别器304减少从参考生物反应器到目标生物反应器值的百分比差，同时使用范围识别器308在(一个或多个)有效范围内改变一次和/或二次曝气。在一些示例中，设置点识别器304经由确定设置点的缺省方法或者经由模拟来确定过程是否继续进行。例如，用户能够选择运行模拟，以探查设计空间并且识别保持期望准则的其他设定。例如，在模拟中，目标每分钟转数能够由用户设置，而不是为匹配测试范围内的参考p/v所计算。在一些示例中，牛顿(tnc)算法能够用来求解给定p/v的rpm。
[0060]
目标生物反应器操作参数识别器306确定目标生物反应器得出的变量。例如，目标生物反应器操作参数识别器306计算p/v、尖端速度、混合时间、剪切速率、一次喷洒器kla、一次喷洒器vvm和/或一次喷洒器otr。在一些示例中，如果目标生物反应器206包括二次喷洒器，则目标生物反应器操作参数识别器306确定二次喷洒器kla、vvm和/或otr。目标生物反应器操作参数识别器306能够用来计算最大活细胞密度(vcd)，以作为确定目标生物反应器206的目标变量的部分。
[0061]
范围识别器308确定能够用于给定目标生物反应器206的设定和/或配置的值的范围，同时仍然允许所述值保持在与图1的识别的设计空间114对应的可接受范围之内。例如，范围识别器308能够确定将被用于每分钟转数(rpm)的特定表征范围，所述表征范围能够根据所使用的生物反应器的类型和/或生物反应器配置改变。在一些示例中，所述表征范围能够包括用于给定体积的每分钟转数的特定范围(例如每4.5-10l的40-360rpm)。在一些示例中，用户接口216能够包括滑块(slider)，所述滑块指示生物反应器的物理表征数据对其存
在的值的范围。
[0062]
活细胞密度识别器310确定最大活细胞密度(vcd)和/或活细胞浓度(vcc)。例如，活细胞密度确定器310能够识别能够由所实现的氧传递速率(otr)支持的最大vcd(例如以每毫升百万细胞为单位)。在一些示例中，活细胞密度识别器310能够使用所计算的otr来得出给定时间的给定细胞系的细胞特定氧消耗速率(qo2)。
[0063]
告警管理器312从预期操作值来识别过程中的任何偏差，并且触发告警以通知用户。例如，告警管理器312能够用来向用户产生指示降低氧传递或者二氧化碳积聚的增加风险的警告。在一些示例中，告警管理器312跟踪用户提供的输入，并且识别可能引起降低产品质量和/或生产的超出图1的设计空间114的任何偏差。在一些示例中，告警管理器312跟踪操作参数中的任何偏差，以识别用于校正的潜在区域(例如混合速度等)。例如，当目标生物反应器过程变量值超出如使用范围识别器308所确定的可接受范围时，告警管理器312能够为用户提供警告和/或告警。在一些示例中，自动校正能够进行，而不是要求用户干预以调整生物反应器操作参数。
[0064]
参考生物反应器数据存储装置314存储与参考生物反应器(例如图2的生物反应器204)关联的任何数据。在一些示例中，数据存储装置314存储由用户输入的任何数据，所述数据能够用来确定参考生物反应器参数。数据存储装置314能够由存储数据的任何存储装置和/或存储盘(例如，诸如闪速存储器、磁介质、光介质、基于web的存储装置、私有云存储装置等)来实现。此外，数据存储装置314中存储的数据能够采取任何数据格式，例如，诸如二进制数据、逗号分隔数据、制表符分隔数据、结构化查询语言(sql)结构等。虽然在所图示的示例中，数据存储装置314被图示为单个数据库，但数据存储装置314能够由任何数量和/或(一个或多个)类型的数据库来实现。
[0065]
目标生物反应器数据存储装置316存储与目标生物反应器(例如图2的生物反应器206)关联的任何数据。在一些示例中，数据存储装置316存储由用户输入的任何数据，所述数据能够用来确定目标生物反应器参数。数据存储装置316能够由用于存储数据的任何存储装置和/或存储盘(例如，诸如闪速存储器、磁介质、光介质、基于web的存储装置、私有云存储装置等)来实现。此外，数据存储装置316中存储的数据能够采取任何数据格式，例如，诸如二进制数据、逗号分隔数据、制表符分隔数据、结构化查询语言(sql)结构等。虽然在所图示的示例中，数据存储装置316被图示为单个数据库，但数据存储装置314能够由任何数量和/或(一个或多个)类型的数据库来实现。
[0066]
虽然图3中图示生物过程缩放器214的示例实现，但图3中所图示的元件、过程和/或装置中的一个或多个可被组合、划分、重新布置、省略、消除和/或以任何其他方式被实现。此外，示例设计空间生成器301、示例生物反应器值确定器302、示例设置点识别器304、示例目标生物反应器操作参数识别器306、示例范围识别器308、示例活细胞识别器310、示例告警管理器312和/或更一般来说图3的示例生物过程缩放器214可由硬件、软件、固件和/或硬件、软件和/或固件的任何组合来实现。因此，例如，示例设计空间生成器301、示例生物反应器值确定器302、示例设置点识别器304、示例目标生物反应器操作参数识别器306、示例范围识别器308、示例活细胞识别器310、示例告警管理器312和/或更一般来说图3的的示例生物过程缩放器214中的任何能够由一个或多个模拟或数字电路、逻辑电路、(一个或多个)可编程处理器、(一个或多个)可编程控制器、(一个或多个)图形处理单元((一个或多
个)gpu)、(一个或多个)数字信号处理器((一个或多个)dsp)、(一个或多个)专用集成电路((一个或多个)asic)、(一个或多个)可编程逻辑装置((一个或多个)pld)和/或(一个或多个)现场可编程逻辑装置((一个或多个)fpld)来实现。当阅读用来涵盖纯软件和/或固件实现的本专利的设备或系统权利要求中的任何权利要求时，示例设计空间生成器301、示例生物反应器值确定器302、示例设置点识别器304、示例目标生物反应器操作参数识别器306、示例范围识别器308、示例活细胞识别器310、示例告警管理器312和/或更一般来说图3的的示例生物过程缩放器214中的至少一个由此被明确定义成包括非暂态计算机可读存储装置或存储盘，诸如存储器、数字多功能光盘(dvd)、致密光盘(cd)、蓝光盘等，包括软件和/或固件。更进一步，图3的示例生物过程缩放器313可包括一个或多个元件、过程和/或装置，以作为对图3中所示的那些元件、过程和/或装置的附加或替代，和/或可包括多于一个所图示的元件、过程和装置中的任何或所有元件、过程和装置。如本文所使用的短语“与...进行通信”(包括其变化)包含直接通信和/或通过一个或多个中间组件的间接通信，并且并不要求直接物理(例如有线)通信和/或恒定通信，而是还包括以周期间隔、调度的间隔、非周期间隔和/或一次性事件的选择性通信。
[0067]
图4-5中示出表示用于实现图3的生物过程缩放器214的示例硬件逻辑、机器可读指令、硬件实现状态机和/或它们的任何组合的流程图。机器可读指令可以是一个或多个可执行程序或者可执行程序的(一个或多个)部分，以供由计算机处理器(诸如下面结合图21所述的示例处理器平台2100中所示的处理器2112)执行。程序可通过软件来体现，所述软件被存储在非暂态计算机可读存储介质(诸如cd-rom、软盘、硬盘驱动器、dvd、蓝光光盘或者与处理器2112关联的存储器)上，但是整个程序和/或其部分备选地可由除了处理器2112之外的装置来执行和/或在固件或专用硬件中被体现。此外，虽然参照图4-5中所图示的流程图来描述示例程序，但备选地可使用实现示例生物过程缩放器214的许多其他方法。例如，框的执行顺序可被改变，和/或所述的框的一些框可被改变、消除或组合。附加地或备选地，框的任何或全部可通过一个或多个硬件电路(例如分立和/或集成模拟和/或数字电路、fpga、asic、比较器、运算放大器(op-amp)、逻辑电路等)而被实现，所述硬件电路被构造成执行对应操作而无需执行软件或固件。
[0068]
本文所述的机器可读指令可以以压缩格式、加密格式、分段格式、编译格式、可执行格式、封装格式等中的一个或多个而被存储。如本文所述的机器可读指令可作为数据(例如指令的部分、代码、代码的表示等)被存储，所述数据可用来创建、制造和/或产生机器可执行指令。例如，机器可读指令可被分段并且被存储在一个或多个存储装置和/或计算装置(例如服务器)上。机器可读指令可要求安装、修改、自适应、更新、组合、补充、配置、解密、解压缩、解包、分发、重新指配、编译等的一个或多个，以便使它们是计算装置和/或其他机器直接可读、可解释和/或可执行的。例如，机器可读指令可被存储在多个部分中，所述部分个体被压缩、加密并且被存储在独立计算装置上，其中所述部分在被解密、解压缩和组合时形成可执行指令的集合，所述可执行指令的集合实现诸如本文所述程序之类的程序。
[0069]
在另一示例中，机器可读指令可以以一种状态被存储，在所述状态中，它们可由计算机来读取，但要求添加资料库(例如动态链接库(dll))、软件开发套件(sdk)、应用编程接口(api)等，以便在特定计算装置或其他装置上执行所述指令。在另一示例中，机器可读指令可能需要在机器可读指令和/或(一个或多个)对应程序)完全或部分被执行之前被配置
(例如设定被存储、数据被输入、网络地址被记录等)。因此，所公开的机器可读指令和/或(一个或多个)对应程序意在包含这类机器可读指令和/或(一个或多个)程序，而不管机器可读指令和/或(一个或多个)程序在被存储或者以其他方式处于静止或转变中时的特定格式或状态。
[0070]
本文所述的机器可读指令能够通过任何过去、现在或将来的指令语言、脚本语言、编程语言等被表示。例如，可使用下列语言的任何语言来表示机器可读指令：c、c++、java、c#、perl、python、javascript、超文本标记语言(html)、结构化查询语言(sql)、swift、梯形逻辑、功能框图(fbd)、结构化文本、顺序流程图、指令列表等。
[0071]
如上所述的，可使用可执行指令(例如计算机和/或机器可读指令)来实现图4-5的示例过程，所述可执行指令被存储在非暂态计算机和/或机器可读介质上，诸如硬盘驱动器、闪速存储器、只读存储器、致密光盘、数字多功能光盘、高速缓存、随机存取存储器和/或任何其他存储装置或存储盘，其中信息被存储持续任何持续期(例如延长时间段、永久地、短暂时刻、暂时缓冲和/或信息的缓存)。如本文所使用的术语“非暂态计算机可读介质”被明确定义成包括任何类型的计算机可读存储装置和/或存储盘，而不包括传播信号并且不包括传送介质。
[0072]
图4是表示可在生物反应器缩放期间被执行的示例机器可读指令400的流程图。在图4的示例中，生物过程缩放器214接收诸如目标生物反应器206的配置之类的输入(框402)。在一些示例中，用户能够经由用户输入218向用户接口216提供目标生物反应器配置信息，和/或生物反应器配置能够经由通信接口208从生物反应器来获得。对生物过程缩放器214的附加输入能够包括细胞培养数据(框404)。在一些示例中，用户能够选择预先存在的细胞系，并且其对应信息将用于缩放计算中。在一些示例中，能够使用生物学上接近任何其他已知细胞系的细胞系。在一些示例中，用户能够添加与新细胞系有关的特定信息。一旦生物反应器配置和细胞培养数据被提供，设计空间生成器301就基于目标规模是单独地还是与参考规模结合使用来确定设计空间准则，以获得生物反应器的期望缩放(框406)。如果设计空间生成器301确定目标生物反应器和参考生物反应器在缩放过程中均被考虑，则目标生物反应器操作参数识别器306确定用于目标生物反应器的操作参数(框408)，而参考生物反应器值确定器302确定参考生物反应器得出的变量值(框410)。例如，如结合图3所述的，参考生物反应器值确定器302能够计算参考生物反应器特定的值，使得当识别减少从参考生物反应器到目标生物反应器的任何偏差的设置点时，能够使用这些值。例如，参考生物反应器值确定器302能够计算每液体体积的功率消耗(p/v)、尖端速度、混合时间、剪切速率、一次喷洒器值和/或二次喷洒器值。设计空间生成器301能够着手生成覆盖设计空间的选择数量的输入的输入组合的集合(框412)。所述输入组合的集合能够进一步由设置点确定器304用来确定减少与参考生物反应器得出的变量值的偏差的设置点(框414)。如结合图5更详细描述的，设置点确定器304以基于用户的设定为基础来计算生物反应器参数。一旦设置点已被识别，设计空间生成器301能够基于优选参数范围(例如otr、vvm范围)来识别缩放准则(框416)。因此，设计空间生成器301能够用来得出设计空间边界(框422)。
[0073]
在一些示例中，设计空间生成器301生成用来覆盖设计空间的输入组合的综合集合(框418)。例如，当设计空间生成器301确定设计空间准则将仅基于目标生物反应器被识别时，作为潜在设计空间的部分要探查的潜在输入组合的集合增加。因此，设计空间生成器
301计算用于输入的所有可能组合的(一个或多个)缩放参数(框420)，由此不将输入的组合限制到选择数量的输入(例如，如结合框412所述的)。一旦(一个或多个)缩放参数作为框420的部分已被计算，控制进入框416，允许设计空间生成器301基于优选参数范围(例如otr、vvm)来识别缩放准则，和/或得出设计空间边界(框422)。附加地，活细胞密度识别器310能够用来基于使用设置点识别器304所分类的所识别的变量值来计算最大活细胞密度(vcd)(框424)。能够使用图2的用户接口216向用户呈现缩放的结果(框426)。在一些示例中，范围识别器308确定目标生物反应器的(一个或多个)可接受变量值范围(框428)。例如，生物过程缩放器214能够建议匹配otr的搅拌和曝气值。在一些示例中，各种模拟能够被执行，以基于特定准则来识别搅拌和曝气。在一些示例中，生物过程缩放器214经由用户接口216为用户呈现包括用于目标规模和/或参考规模的生物反应器的输出、为参考和目标生物反应器所确定的设定和/或值的比较以及与一次和/或二次喷洒器关联的数据。这种输出能够包括数据和/或参考规模、目标规模和/或基于用户指定值所执行的模拟的结果之间的比较的图形表示。
[0074]
在一些示例中，诸如当生物过程缩放器214被集成到给定生物反应器系统中时，生物过程缩放器214发起缩放过程(框430)。例如，缩放发起能够使目标生物反应器206参与基于所确定的目标生物反应器操作参数和/或准许缩放过程保持在图1的给定设计空间114内的目标生物反应器的可接受值范围来发起给定生物过程。一旦缩放过程被发起，生物过程缩放器214和/或控制器210就监测所述过程(框432)。例如，生物过程缩放器214能够用来识别目标生物反应器过程变量值与(一个或多个)可接受范围的任何偏差(框434)。如果观察到偏差，则告警管理器312能够经由用户接口216输出提供与给定偏差有关的信息的警告(框436)。用户能够进行干预以进行调整，和/或生物过程缩放器214恢复到识别可接受变量值范围以确认偏差(框428)。如果基于目标生物反应器的过程没有向用户发起另外的警告，则控制器210能够用来发起使用目标生物反应器206的缩放生产的完成(框438)。
[0075]
图5是表示可在生物反应器缩放期间被执行以确定设置点的示例机器可读指令414的流程图。在图5的示例中，设置点识别器304接收基于用户的设定，以使用这些设定来设置目标点(框502)。在一些示例中，设置点识别器304计算用于优选的基于用户的设定的关联参数(框504)。如果二次喷洒器是可用的(框506)，则设置点识别器304确定用于目标生物反应器206的最小和最大氧传递速率值，并且基于喷洒器类型来计算一次和/或二次曝气(框514)。如果二次喷洒器不是可用的，则设置点识别器304计算基于一次喷洒器的传质系数(框508)。因此，一次曝气能够基于传质系数计算而被确定(框510)。一旦对具有一次喷洒器的生物反应器和/或具有一次和二次喷洒器的生物反应器确定相关值，设置点识别器304就减少目标与参考生物反应器之间的百分比差，从而在(一个或多个)有效范围内改变一次和/或二次曝气(框516)。例如，设置点识别器304确定一次和/或二次曝气值的上限度和下限度，从而允许图1的设计空间114被保持。设置点识别器304进一步计算一次和/或二次变量值，从而减少百分比差(框518)。例如，设置点识别器304减少参考与目标生物反应器之间的otr差、vvm差和/或kla差。对于通过减少这些差所获得的各种解决方案，设置点识别器304基于例如升序otr差、升序vvm差、升序kla差和/或降序一次曝气来分类所述解决方案(框520)。
[0076]
图6图示示例用户界面或示例报告600，其分别包括目标生物反应器和参考生物反
应器及其关联目标和参考规模。在图6的示例中，用户界面600包括显示，其示出示例细胞系602以及示例尖端速度极限604、示例缩放策略606(例如保持氧传递速率)、示例缩放日608(例如第7日)、示例氧消耗速率610、示例剪切速率极限612、示例参考规模614和示例目标规模616。在一些示例中，所述用户界面能够包括示例一次曝气618、示例二次曝气620和示例参数识别622(例如搅拌、p/v、kla等)的值。附加地，用户界面600包括为参考规模624、目标规模626和(一个或多个)示例模拟628、630、632、634、636所确定的值。
[0077]
图7图示示例用户界面或示例报告700，其包括生物反应器缩放期间的多个变量的参考和标准值。在图7的示例中，参数的范围被识别，以示出它们在参考规模712与标准规模714(例如目标规模)之间的比较。所述参数能够包括示例p/v 702、示例尖端速度704、示例vvm总数706、示例kla总数708和/或示例otr总数710。附加地，用户界面700包括比较表，所述比较表显示操作参数716(例如搅拌、混合时间等)的参考规模718和目标规模720的列示值。在图7的示例中，模拟不在进行中和/或尚未被执行，由此不包括图6中所示的模拟1-5的模拟结果的单独条形图。
[0078]
图8图示示例用户界面或示例报告800，其包括示例模拟功能性，所述模拟功能性给予用户探查设计空间并且查找保持期望准则的其他设定的能力。在图8的示例中，模拟值与参考和/或标准值被并排显示。例如，对参考规模712、标准规模714和/或特定模拟812(例如模拟#1)显示对示例p/v计算802、示例尖端速度计算804、示例vvm总数计算806、示例kla总数计算808和/或示例otr总数计算810所示的值。除了使用参考和/或目标规模缺省获得的值之外，图8的示例用户界面800进一步包括模拟结果814的值的列示。在一些示例中，模拟允许用户在评估图1的设计空间114中的增加灵活性，使得各种输入能够在退出设计空间114之前由用户测试，以确定它们是否保持设计空间和/或允许多少偏差。例如，用户能够通过选择上边界和/或下边界上的值以确定变化能够如何影响最终生物过程结果，来识别搅拌和/或曝气设定中的潜在变化。
[0079]
图9a图示示例的第一设计空间配置界面900。在图9a的示例中，图3的设计空间生成器301用来确定示例设计空间配置902，以允许用户调整设计空间。例如，图9a的设计空间配置界面900能够用来可视化各种生物过程参数的个体和/或组合贡献。在图9a的示例中，设计空间配置902包括示例氧传递速率(otr)范围控制器显示904和每分钟每液体体积的标准条件下的示例空气体积，它们能够使用示例范围调整906而被调整。一旦给定参数(例如otr、vvm等)的范围已被选择(例如缩窄)，用户能够使用示例选择910来重新生成设计空间。在图9a的示例中，示例设计空间可视化912能够用来查看参数设定的图形表示，包括示例otr总数设定914、示例vvm总数设定916、示例kla总数设定918、示例搅拌设定920和/或示例总一次曝气设定922。图9a的设计空间可视化912由此能够用来引导用户识别其中能够获得期望过程参数的设计空间(设计空间的准确边界的识别)。在一些示例中，各种统计方法能够用来描述和/或评估设计空间(例如全因子、拉丁超立方体、空间填充等)。如结合图4所述的，设计空间生成器301能够用来得出如由用户识别的满足某些准则的设计空间边界。在一些示例中，设计空间生成器301依靠用来均匀覆盖整个设计空间的输入组合的大集合。在一些示例中，设计空间生成器301依靠均匀覆盖整个设计空间的有限数量的输入的组合的集合。供由图3的设计空间生成器使用的不同计算模型之间的选择能够取决于所要求计算速度和/或可用存储空间。在一些示例中，用户能够选择是否基于参考规模和目标规模两者
和/或仅目标规模来确定设计空间。附加地，设计空间可视化912能够用来观察以图形格式的数据中的趋势以及进行校正和/或必要调整。此外，设计空间配置902包括示例模拟(例如示例一次曝气(空气)模拟926、示例一次曝气(氧)模拟928、示例搅拌模拟935等)，所述模拟允许示例一次曝气(空气)调整932、示例一次曝气(氧)调整934和/或示例搅拌调整936。在一些示例中，设计空间配置902包括：示例丢弃选择938，其用来允许用户丢弃所选数据；示例保留选择940，其允许用户保留所选数据；和/或示例模拟选择942，其允许用户执行模拟。模拟表能够被包含，其用来显示示例模拟类型944、示例模拟选择946、示例一次曝气(空气)值948、示例一次曝气(氧)值952和/或示例总一次曝气值954。
[0080]
图9b图示示例的第二设计空间配置界面960。在图9b的示例中，能够对otr范围962、vvm范围964和/或搅拌范围966进行调整。基于otr、vvm和/或搅拌的所选值，基于用户的界面能够被更新，以显示整个设计空间中的参考和/或标准值的示例显示968，以允许用户可视化对参考和/或标准读数上的所选otr、vvm、搅拌值的调整。模拟能够使用示例搅拌设定970和/或示例一次曝气设定972而被运行，以识别模拟结果，如示例模拟表974中所示的。
[0081]
图9c图示示例第三设计空间配置界面980，其包括示例otr范围982、示例vvm范围984和/或示例搅拌范围986。在图9c的示例中，otr范围982与图9b的otr范围962相同。但是，vvm范围984和/或搅拌范围986比图9b的vvm范围964和/或搅拌范围966更窄。因此，示出图9c的设计空间内的(一个或多个)参考和/或标准读数的示例显示988指示缩窄的范围。附加模拟能够基于(一个或多个)示例搅拌设定990和/或(一个或多个)一次曝气设定992而被运行，以产生示例模拟表994中所示的模拟结果。
[0082]
图10图示指示细胞系信息、参考规模信息、目标规模信息和参数条目的示例输入部分1000。示例输入部分1000能够包括示例输入部分选项卡1002和/或示例结果部分选项卡1004。例如，用户能够查看和/或调整细胞系信息，包括示例细胞系类型1006。附加地，用户能够使用示例新细胞系选择1008来查看和/或添加附加细胞系。细胞系信息还能够包括示例细胞系识别器1010(例如尖端速度极限、氧消耗速率、剪切速率极限等)，所述细胞系识别器识别能够用于给定细胞系的特定值(例如基于细胞系类型和/或灵敏度)。输入部分1000还能够包括与示例参考生物反应器视图1012和/或示例目标生物反应器视图1016的视觉表示关联的示例信息。例如，参考规模信息1014(例如参考生物反应器选择、一次喷洒器选择、二次喷洒器选择等)和/或示例目标规模信息1018(例如目标生物反应器选择、一次喷洒器选择、二次喷洒器选择等)能够分别结合参考生物反应器视图1012和目标生物反应器视图1016而被查看。此外，示例参数条目1020能够使用输入部分1000被可视化。参数条目1020能够包括一日或多日的示例参考值1022和/或示例目标值1024的输入。在一些示例中，用户能够根据需要基于期望协议来添加附加日。在一些示例中，输入部分1000能够包括示例缩放策略1026。例如，图10中的缩放策略能够在缩放策略显示区1028中被显示(例如保持otr等)。如果用户期望重置缩放策略显示区1028中的缩放策略，则示例重置选择1030能够用来重置缩放策略。一旦缩放策略已被识别，用户能够经由示例计算选择1032继续进行(一个或多个)计算。
[0083]
图11图示示例图形输出1100，其示出与示例曝气1102、示例混合时间1104、示例搅拌1106、示例工作体积1108、示例尖端速度1110和/或示例一次喷洒器体积传质系数(kla)
1112的变化关联的结果。例如，用户能够直接可视化输出数据，以更好地评估进行中趋势，并且了解作为规模转换的部分的参考过程。在一些示例中，用户能够执行多日参数条目，并且选择以图形格式来可视化结果的选项，如图11的示例中所示的。因此，曝气1102、混合时间1104、搅拌1106、工作体积1108、尖端速度1110和/或一次喷洒器体积传质系数(kla)1112的数据能够对多日的过程被显示，从而允许用户单独跟踪每个过程参数的信息。
[0084]
图12图示示例目标过程视图1200，其包括显示与目标规模、参考规模和/或目标规模和参考规模的组合关联的结果的基于用户的选项。在图12的示例中，数据能够以概括的形式和/或基于个体(一个或多个)感兴趣日而被可视化。示例目标过程视图包括p/v搅拌1202的示例图形表示、曝气vvm 1204的示例图形表示、总vvm 1206的示例图形表示、一次喷洒器kla 1208的示例图形表示、尖端速度1210的示例图形表示和/或一次喷洒器氧合1212的示例图形表示。在图12的示例中，用户具有使用示例规模选择器1214来查看参考生物反应器和/或目标生物反应器的图形数据的选项(例如使用参考规模、使用目标规模等)。例如，参考和/或目标规模的数据的比较能够被可视化和/或量化。在一些示例中，各种图形表示能够在相同图表上被组合，以使用各种生物过程参数来比较随时间过去的变化。
[0085]
图13图示用来减少参考规模与目标规模之间的差的(一个或多个)示例规模转换工具1300、1350和(一个或多个)示例缩放策略选项1302、1352。规模转换工具1300包括目标规模生物反应器的设定的示例设定1304(例如每分钟转数rpm)，其中目标规模的功率输入能够设置为特定值(例如参考规模的功率输入的x倍)。在一些示例中，缩放策略1302能够包括限制特定值(例如rpm)的示例选项1306，使得尖端速度处于给定限制之内。在一些示例中，缩放策略1302能够包括目标规模生物反应器的曝气1306的示例估计。例如，所述估计能够基于特定准则，所述准则基于被执行以达到参考规模与目标规模之间的减少差的分类。特定准则能够包括识别应当以特定优先级顺序所考虑的特定参数，包括示例氧传递速率(otr)参数1308、示例总kla参数1310、示例生物反应器工作体积(vvm)参数1312和/或示例一次喷洒器kla参数1314。虽然给定参数的示例顺序结合图13被呈现，但任何其他顺序能够被建立，以用于减少参考规模与目标规模之间的差。附加地，缩放策略选项1352图示使用示例设定1354和/或(一个或多个)示例保存模板1356的策略选择的另一示例。在图13的示例中，设定1354准许用户选择特定缩放策略，其中(一个或多个)保存模板1356可用于用户选择(例如仅otr、kla至otr、otr》kla》vvm》一次喷洒器kla和/或otr》vvm)。因此，模板能够用来识别哪些参数应当被优先化，以用于减少参考规模与目标规模之间的差。
[0086]
图14图示用于查看细胞系信息、参考和/或目标生物反应器信息和/或对应缩放策略的示例单日缩放和/或多日缩放显示1400。在图14的示例中，用户能够使用示例日缩放选择器1402在单日缩放和/或多日缩放之间进行切换。在一些示例中，显示信息能够包括缩放的示例培养日1404、示例细胞系信息1406、示例参考生物反应器信息1408、示例目标生物反应器信息1410和/或示例缩放策略信息1412。例如，缩放的培养日1404包括输入的基于用户的选择，其用来提供与缩放信息对应的感兴趣日(例如从0至99日的范围)。细胞系信息1406提供对细胞系的选择和/或对新细胞系的添加，其中提供关于与所选的细胞系相关的特定参数设定的附加信息(例如尖端速度极限、氧消耗速率、剪切速率极限等)。在一些示例中，参考生物反应器信息1408能够包括生物反应器选择、用于工作体积的输入(例如22-50l)、搅拌输入(例如1-36rpm)。能够提供与一次喷洒器和/或二次喷洒器有关的附加信息，包括
(一个或多个)气体流率和/或总一次曝气。同样，目标生物反应器信息1410能够包括生物反应器选择、工作体积识别(例如100-2000l)以及与(一个或多个)一次和/或二次喷洒器相关的信息。缩放策略信息1412能够包括基于用户的策略选择，其用来在减少参考规模与目标规模之间的差时确定哪些参数要优先化。图15图示图14中所图示的缩放策略选项1412的示例选择。在图15的示例中，示例缩放策略选择1502能够包括结合图13-14所述的缩放策略。因此，用户能够基于特定感兴趣参数来识别缩放策略。在一些示例中，缩放策略还能够使用图3的生物过程缩放器214被自动设置。
[0087]
图16图示示例生物反应器细节用户界面1600，其包括生物反应器信息、配置和/或搅拌选择。在图16的示例中，用户界面1600为用户提供输入与示例感兴趣生物反应器1602相关的信息的选项。用户界面1600的部分包括示例步骤识别器1604，其用来向用户指示用户当前正访问生物过程缩放步骤的哪一个部分。例如，步骤识别器1604能够包括生物反应器细节、功率输入、混合时间数据、kla细节和/或审阅和创建概括页面。在图16的示例中，生物反应器细节用户界面1600包括与生物反应器机构、型号名称和/或制造商相关的示例细节1606。在一些示例中，生物反应器细节用户界面1600包括与基于生物反应器的信息输入(诸如箱高度、箱直径、工作体积、搅拌、推进器的数量、推进器直径和/或推进器高度)相关的生物反应器配置部分1610。示例生物反应器图1612能够用来识别特定的基于生物反应器的规范。在图16的示例中，生物反应器细节用户界面1600进一步包括示例搅拌部分1614，其用来提供与喷洒器的总数相关的信息，包括(一个或多个)曝气速率、(一个或多个)喷洒器面积等。但是，生物反应器用户界面1600并不局限于图16的示例中显示的信息。
[0088]
图17a图示示例功率输入用户界面1700，其包括功率输入模型的选择。在图17a的示例中，图16的步骤识别器1604被包含，以向用户指示这个用户界面涉及功率输入。在图17a的示例中，功率输入包括示例选择功率输入模型部分1704和/或示例参数说明部分1706。选择功率输入模型部分1704准许用户选择和/或编辑最佳描述预期功率输入的方程。一旦功率输入模型部分1704完成，用户能够进行到混合时间信息录入。图17b图示示例混合时间数据用户界面1750，包括混合时间模型的选择。在图17b的示例中，图16的步骤识别器1604被包含，以向用户指示这个用户界面涉及混合时间数据。在图17b的示例中，混合时间数据用户界面1750包括示例选择混合时间模型部分1752。混合时间模型部分1752准许用户选择和/或编辑最佳描述预期混合时间的方程。一旦混合时间模型部分1752完成，用户就能够进行到kla细节信息录入。图17c图示示例体积传质系数(kla)用户界面1760，包括kla模型的选择。在图17c的示例中，图16的步骤识别器1604被包含，以向用户指示这个用户界面涉及kla细节。在一些示例中，kla用户界面1760包括示例kla模型部分1762，从而允许用户提供与最佳描述kla模型的方程相关的信息。例如，用户能够提供与曝气和/或表面气体速度相关的信息。
[0089]
图18图示示例审阅和创建用户界面1800，其包括图16、图17a、图17b和/或图17c中所示的选择的概括。在图18的示例中，图16的步骤识别器1604被包含，以向用户指示这个用户界面涉及最终模型的审阅和创建。例如，审阅和创建用户界面1800能够包括模型审阅部分1802、功率输入审阅部分1804、混合时间数据审阅部分1806和/或kla细节审阅部分1808。因此，(一个或多个)审阅部分1802、1804、1806和/或1808概括作为在(一个或多个)用户界面1600、1700、1750和/或1760中接收的输入的部分所提供的信息。用户能够审阅所提供的
信息，并且在发起(一个或多个)模型之前进行任何必要的校正。
[0090]
图19图示示例用户界面1900，其示出能够基于特定感兴趣日的选择交互式地查看的结果。在图19的示例中，结果能够包括与(一个或多个)示例细胞培养日1902的(一个或多个)示例流率1904相关的信息。在一些示例中，用户能够使用示例正常视图1906来查看与流率日期关联的(一个或多个)培养日的整个集合的信息。但是，用户界面1900允许用户通过悬停于特定感兴趣日交互式地查看数据，如使用示例日选择视图1908所示的。同样，所提供的数据能够以各种格式被查看，包括示例线图视图1950。在示例线图视图1950中，用户能够使用示例正常视图1952来查看数据，所述正常视图1952示出在(一个或多个)培养日1902的整个范围内的流率1904。同样，用户能够选择特定感兴趣日，并且查看示例日选择视图1954。在一些示例中，(一个或多个)日选择视图1908、1954能够提供与(一个或多个)流率1904相关的附加数据(例如目标一次空气值、目标一次氧合值和/或典型二次空气值等)。
[0091]
图20图示示例用户界面2000，其示出目标过程参数数据生成。目标过程参数数据能够包括与细胞培养日2002、示例模拟名称2004、示例总一次曝气2006、示例一次曝气(空气)2008、示例一次曝气(氧)2010、示例搅拌2012、示例总氧传递速率(otr)2014、示例总工作体积(vvm)2016、示例总kla 2018、示例每液体体积功率消耗(p/v)2020和/或示例尖端速度相关的示例信息。这个信息允许概述与特定模型关联的目标过程参数。
[0092]
图21是示例处理平台的框图，所述处理平台被构造成执行图4-5的示例指令以实现图2和图3的示例生物过程缩放器。处理器平台2100能够是服务器、个人计算机、工作站、自学习机器(例如神经网络)或者任何其他类型的计算装置。
[0093]
所图示示例的处理器平台2100包括处理器2112。所图示示例的处理器2112是硬件。例如，处理器2112能够通过来自任何期望系列或制造商的一个或多个集成电路、逻辑电路、微处理器、gpu、dsp、可编程逻辑控制器或者任何其他控制器来实现。硬件处理器可以是基于半导体(例如基于硅)的装置。在这个示例中，处理器2112实现示例设计空间生成器301、示例生物反应值确定器302、示例设置点识别器304、示例目标生物反应器操作参数识别器306、示例范围识别器308、示例活细胞识别器310和/或示例告警管理器312。
[0094]
所图示示例的处理器2112包括本地存储器2113(例如高速缓存)。所图示示例的处理器2112经由总线2118与主存储器(包括易失性存储器2114和非易失性存储器2116)进行通信。易失性存储器2114可通过同步动态随机存取存储器(sdram)、动态随机存取存储器(dram)、动态随机存取存储器和/或其他任何类型的随机存取存储器装置而被实现。非易失性存储器2116可由闪速存储器和/或任何其它期望类型的存储器装置来实现。对主存储器2114、2116的存取由存储控制器来控制。
[0095]
所图示示例的处理器平台2100还包括接口电路2120。接口电路2120可通过任何类型的接口标准来实现，例如以太网接口、通用串行总线(usb)、接口、近场通信(nfc)接口和/或pci express接口。
[0096]
在所图示示例中，一个或多个输入装置2122连接到接口电路2120。(一个或多个)输入装置2122准许用户将数据和命令输入到处理器2112中。(一个或多个)输入装置2122能够通过例如音频传感器、话筒、摄像机(静止或视频)、键盘、按钮、鼠标、触摸屏、跟踪板、轨迹球、等值点和/或语音识别系统而被实现。
[0097]
一个或多个输出装置2124也被连接到所图示示例的接口电路2120。输出装置2124
能够例如由显示装置(例如发光二极管(led)、有机发光二极管(oled)、液晶显示器(lcd)、阴极射线管(crt)显示器、就地切换(ips)显示器、触摸屏等)、触觉输出装置、打印机和/或扬声器来实现。因此，所图示示例的接口电路2120通常包括图形驱动器卡、图形驱动器芯片和/或图形驱动器处理器。
[0098]
所图示示例的接口电路2120还包括通信装置(诸如传送器、接收器、收发器、调制解调器、住宅网关、无线接入点和/或网络接口)，其用来促进经由网络2126与外部机器(例如任何种类的计算装置)交换数据。通信能够经由例如以太网连接、数字用户线(dsl)连接、电话线连接、同轴线缆系统、卫星系统、直线对传式无线系统、蜂窝电话系统等进行。
[0099]
所图示示例的处理器平台2100还包括用于存储软件和/或数据的一个或多个大容量存储装置2128。这类大容量存储装置2128的示例包括软盘驱动器、硬盘驱动器磁盘、致密光盘驱动器、蓝光盘驱动器、独立磁盘冗余阵列(raid)系统和数字多功能光盘(dvd)驱动器。
[0100]
图4-5的机器可执行指令2132可被存储在大容量存储装置2128中、易失性存储器2114中、非易失性存储器2116中和/或诸如cd或dvd之类的可移除非暂态计算机可读存储介质上。
[0101]
图22是图21的处理器电路系统2112的示例实现的框图。在这个示例中，图11的处理器电路系统2112由微处理器2200实现。例如，微处理器2200可实现多核硬件电路系统，诸如cpu、dsp、gpu、xpu等。虽然它可包括任何数量的示例核2202(例如1个核)，但是这个示例的微处理器2200是包括n个核的多核半导体装置。微处理器2200的核2202可单独操作，或者可协作执行机器可读指令。例如，与固件程序、嵌入式软件程序或软件程序对应的机器代码可由核2202之一来执行，或者可由核2202的多个核在相同或不同的时间来执行。在一些示例中，与固件程序、嵌入式软件程序或软件程序对应的机器代码被拆分为线程，并且由核2202的两个或更多个核并行地执行。软件程序可对应于通过图4-5的流程图所表示的机器可读指令和/或操作的一部分或全部。
[0102]
核2202可通过示例总线2204进行通信。在一些示例中，总线2204可实现通信总线，以实行与核2202的(一个或多个)核关联的通信。例如，总线2204可实现集成电路间(i2c)总线、串行外设接口(spi)总线、pci总线或pcie总线的至少一个。附加地或备选地，总线2204可实现任何其他类型的计算或电气总线。核2202可通过示例接口电路系统2206从一个或多个外部装置来获得数据、指令和/或信号。核2202可通过示例接口电路系统2206向一个或多个外部装置输出数据、指令和/或信号。虽然这个示例的核2202包括示例本地存储器2220(例如第1级(l1)高速缓存，可被拆分为l1数据高速缓存和l1指令高速缓存)，但是微处理器2200还包括示例共享存储器2210，所述存储器可由核(例如第2级(l2高速缓存))共享以用于对数据和/或指令的高速访问。可通过向共享存储器2210进行写入和/或从共享存储器1410进行读取来传输(例如共享)数据和/或指令。核2202的每个的本地存储器2220和共享存储器2210可以是存储装置的层次结构的部分，包括高速缓冲存储器和主存储器(例如图21的主存储器2114、2116)的多级。通常，与存储器的更低级相比，层次结构中的存储器的更高级呈现更低访问时间，并且具有更小的存储容量。高速缓存层次结构的各个级的变化由缓存一致性策略来管理(例如协调)。
[0103]
每个核2202可称作cpu、dsp、gpu等或者任何其他类型的硬件电路系统。每个核
2202包括控制单元电路系统2214、算术和逻辑(al)电路系统(有时称作alu)2216、多个寄存器2218、l1高速缓存2220和示例总线2222。其他结构可存在。例如，每个核2202可包括向量单元电路系统、单指令多数据(simd)单元电路系统、加载/存储单元(lsu)电路系统、分支/跳转单元电路系统、浮点单元(fpu)电路系统等。控制单元电路系统2214包括基于半导体的电路，所述电路被构造成控制(例如协调)对应核2202内的数据移动。al电路系统2216包括基于半导体的电路，所述电路被构造成对于对应核2202内的数据执行一个或多个数学和/或逻辑运算。一些示例的al电路系统2216执行基于积分的运算。在其他示例中，al电路系统2216还执行浮点运算。在仍有的其他示例中，al电路系统2216可包括执行基于积分的运算的第一al电路系统以及执行浮点运算的第二al电路系统。在一些示例中，al电路系统2216可称作算术逻辑单元(alu)。寄存器2218是基于半导体的结构，以存储数据和/或指令，诸如由对应核2202的al电路系统2216所执行的运算的一个或多个的结果。例如，寄存器2218可包括(一个或多个)向量寄存器、(一个或多个)simd寄存器、(一个或多个)通用寄存器、(一个或多个)标志寄存器、(一个或多个)段寄存器、(一个或多个)机器特定寄存器、(一个或多个)指令指针寄存器、(一个或多个)控制寄存器、(一个或多个)调试寄存器、(一个或多个)存储器管理寄存器、(一个或多个)机器校验寄存器等。寄存器2218可如图22中所示的那样被布置在组中。备选地，寄存器2218可以以任何其他布置、格式或结构被组织，包括被分布在整个核2202，以缩短访问时间。总线2220可实现i2c总线、spi总线、pci总线或pcie总线中的至少一个。
[0104]
每个核2202和/或更一般来说是微处理器2200可包括以上所示和所述结构的附加和/或备选结构。例如，一个或多个时钟电路、一个或多个功率供应装置、一个或多个功率栅极、一个或多个高速缓存归属代理(cha)、一个或多个聚合/公共网格停止(cms)、一个或多个移位器(例如(一个或多个)桶式移位器)和/或其他电路系统可存在。微处理器2200是一种半导体装置，所述半导体装置被制作成包括许多晶体管，所述晶体管被互连以在一个或多个封装中包含的一个或多个集成电路(ic)中实现以上所述的结构。处理器电路系统可包括一个或多个加速器和/或与其协作。在一些示例中，加速器由逻辑电路系统来实现，以比由通用处理器能够做的更快和/或有效地执行某些任务。加速器的示例包括asic和fpga，诸如本文所述的那些asic和fpga。gpu或另一可编程装置也能够是加速器。加速器可在处理器电路系统上、在与处理器电路系统相同的芯片封装中和/或在一个或多个与处理器电路系统分离的封装中。
[0105]
图23是图21的处理器电路模块2112的另一示例实现的框图。在这个示例中，处理器电路系统2112由fpga电路系统2300实现。fpga电路系统2300能够用来例如执行操作，所述操作原本可能由执行对应机器可读指令的图22的示例微处理器2200来执行。但是，一旦被配置，fpga电路系统2300在硬件中例示机器可读指令，并且因此通常能够比操作可能由执行对应软件的通用微处理器所执行时更快地执行所述操作。
[0106]
更具体来说，与以上所述的图22的微处理器2200(它是可被编程为执行通过图4-5的流程图所表示的机器可读指令的一些或所有机器可读指令的通用装置，但是其互连和逻辑电路模块一旦被制作则是固定的)形成对照，图23的示例的fpga电路系统2300包括互连和逻辑电路系统，它们可在制作之后按照不同方式来配置和/或互连，以例示例如通过图4-5的流程图所表示的机器可读指令的一些或所有机器可读指令。特别是，fpga 2300可被认
为是逻辑门、互连和开关的阵列。开关能够被编程为改变如何通过互连来互连逻辑门，从而有效地形成一个或多个专用逻辑电路(除非并且直到fpga电路系统2300被重新编程)。所配置的逻辑电路使逻辑门能够按照不同方式协作，以对由输入电路系统所接收的数据执行不同操作。那些操作可对应于通过图4-5的流程图所表示的软件的部分或全部。因此，fpga电路系统2300可被构造成作为专用逻辑电路来有效地例示图4-5的流程图的机器可读指令的部分或全部，以按照与asic类似的专用方式来执行与那些软件指令对应的操作。因此，fpga电路系统2300可比通用微处理器能够执行操作更快地执行与图4-5的机器可读指令的部分或全部对应的操作。
[0107]
在图23的示例中，fpga电路系统2300被构造成由最终用户通过诸如verilog的硬件描述语言(hdl)被编程(和/或重新编程一次或多次)。图23的fpga电路系统2300包括示例输入/输出(i/o)电路系统2302，其用来来往于示例配置电路系统2304和/或外部硬件(例如外部硬件电路系统)2306获得和/或输出数据。例如，配置电路系统2304可实现接口电路系统，所述接口电路系统可获得机器可读指令，以配置fpga电路系统2300或者其(一个或多个)部分。在一些这类示例中，配置电路系统2304可从用户、机器(例如可实现人工智能/机器学习(ai/ml)模型以生成指令的硬件电路系统(例如编程或专用电路系统))等获得机器可读指令。在一些示例中，外部硬件2306可实现图22的微处理器2200。fpga电路系统2300还包括示例逻辑门电路系统2308、多个示例可配置互连2310和示例存储电路系统2312的阵列。逻辑门电路系统2308和互连2310可配置成例示一个或多个操作(所述操作可对应于图4-5的机器可读指令的至少一些指令)和/或其他期望操作。图23中所示的逻辑门电路系统2308以组或块被制作。每个块包括基于半导体的电结构，所述结构可配置为逻辑电路。在一些示例中，电结构包括为逻辑电路提供基本构建块的逻辑门(例如“与”门、“或”门、“或非”门等)。电可控开关(例如晶体管)存在于逻辑门电路系统2308的每个内，以使电结构和/或逻辑门的配置能够形成执行期望操作的电路。逻辑门电路系统2308可包括其他电结构，诸如查找表(lut)、寄存器(例如触发器或锁存器)、复用器等。
[0108]
所图示示例的互连2310是导电通路、迹线、通孔或诸如此类，它们可包括电可控开关(例如晶体管)，其状态能够通过编程(例如使用hdl指令语言)来改变，以激活或停用逻辑门电路系统2308的一个或多个之间的一个或多个连接，以对期望逻辑电路进行编程。
[0109]
所图示示例的存储电路系统2312被构造成存储由对应逻辑门所执行的操作的一个或多个的(一个或多个)结果。存储电路系统2312可由寄存器或诸如此类来实现。在所图示示例中，存储电路系统2312被分布在逻辑门电路系统2308之间，以促进访问并且增加执行速度。
[0110]
图23的示例fpga电路系统2300还包括示例专用操作电路系统2314。在这个示例中，专用操作电路系统2314包括专用电路系统2316，所述电路系统可被调用以实现常用功能，以避免需要在现场对那些功能进行编程。这种专用电路系统2316的示例包括存储器(例如dram)控制器电路系统、pcie控制器电路系统、时钟电路系统、收发器电路系统、存储器和乘法器-累加器电路系统。其他类型的专用电路系统可存在。在一些示例中，fpga电路系统2300还可包括示例通用可编程电路系统2318，诸如示例cpu 2320和/或示例dsp 2322。附加地或备选地，其他通用可编程电路系统2318可存在，诸如gpu、xpu等，它们能够被编程为执行其他操作。
[0111]
虽然图22和图23示出图21的处理器电路系统2112的两个示例实现，但是考虑许多其他方式。例如，如上所述，现代fpga电路系统可包括板载cpu，诸如图23的示例cpu 2320中的一个或多个。因此，图21的处理器电路系统2112还可通过组合图22的示例微处理器2200和图23的示例fpga电路系统2300而被实现。在一些这类混合示例中，通过图4-5的流程图所表示的机器可读指令的第一部分可由图22的核2202中的一个或多个来执行，而通过图4-5的流程图所表示的机器可读指令的第二部分可由图23的fpga电路系统2300来执行。
[0112]
在一些示例中，图21的处理器电路系统2112可处于一个或多个封装中。例如，图21的处理器电路系统2100和/或图23的fpga电路系统2300可处于一个或多个封装中。在一些示例中，xpu可由可处于一个或多个封装中的图21的处理器电路系统2112来实现。例如，xpu可包括一个封装中的cpu、另一个封装中的dsp、仍有的另一个封装中的gpu和还有的另一个封装中的fpga。
[0113]
图24中示出框图，所述框图示出向由第三方拥有和/或操作的硬件装置分发软件(诸如图21的示例机器可读指令2132)的示例软件分发平台2405。示例软件分发平台2405可由能够存储并且向其他计算装置传送软件的任何计算机服务器、数据设施、云服务等来实现。第三方可以是拥有和/或操作软件分发平台2405的实体的客户。例如，拥有和/或操作软件分发平台2405的实体可以是软件(诸如图21的示例机器可读指令2132)的开发商、销售商和/或许可方。第三方可以是购买和/或许可软件的使用和/或转售和/或转让许可的消费者、用户、零售商、oem等。在所图示的示例中，软件分发平台2405包括一个或多个服务器和一个或多个存储装置。所述存储装置存储机器可读指令2132，所述机器可读指令可对应于如上所述的图4-5的示例机器可读指令。示例软件分发平台2405的一个或多个服务器与网络2410进行通信，所述网络可对应于因特网和/或以上所述的示例网络的任何网络的任何一个或多个。在一些示例中，一个或多个服务器响应于请求而作为商业事务的部分向请求方传送软件。软件的交付、销售和/或许可的支付可由软件分发平台的一个或多个服务器和/或由第三方支付实体来处置。服务器使购买方和/或许可方能够从软件分发平台2405来下载机器可读指令2132。例如，可对应于图4-5的示例机器可读指令的软件可被下载到示例处理器平台2100，所述处理器平台将执行机器可读指令2132，以实现图2-3的生物过程缩放器214。在某个示例中，软件分发平台2405的一个或多个服务器周期地提供、传送和/或强制对软件(例如图21的示例机器可读指令2132)的更新，以确保改进、补丁、更新等在最终用户装置被分发和应用于软件。
[0114]
从前面所述将领会到，以上所公开的方法、设备和制造的物品准许识别在保持在给定设计空间内的同时能够被优化的生物过程变量的潜在变化的范围。在一些示例中，用户浏览扩展设计空间，并且识别将支持给定生物过程的设定。因此，所识别的设计空间给予用户在设计空间内部进行浏览以及准许对过程偏差的改进调查的灵活性。本文所公开的方法和设备允许用户在以不同生物反应配置进行缩放时易于访问结果以及易于按照各种准则来比较结果。本文所公开的示例准许基于特定目标生物反应器配置、细胞培养信息、对基于参考生物反应器的变量值(例如尖端速度、混合时间等)的识别和/或对减少与基于参考生物反应器的变量值的偏差的设置点的识别来识别目标生物反应器的可接受变量值范围(例如搅拌、曝气)。附加地，本文所公开的方法和设备引入模拟功能性，所述模拟功能性给予用户探查设计空间并且查找保持生物过程的期望准则的其他设定的能力。
[0115]
本文公开执行生物过程系统中的缩放的示例方法、设备、系统和制造的物品。另外的示例及其组合包括如下内容：
[0116]
示例1包括一种用于生物过程缩放的设备，所述设备包括：至少一个存储器，其用来存储指令；以及处理器电路系统，其用来执行所述指令以：识别目标生物反应器的至少一个操作参数；确定用于至少一个生物反应器过程参数的定义设计空间的上边界和/或下边界以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围；基于对所述设计空间中的所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化；并且使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置所述目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
[0117]
示例2包括示例1的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括至少两个目标参数范围。
[0118]
示例3包括示例1的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括至少三个目标参数范围。
[0119]
示例4包括示例1的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括氧传递速率(otr)范围或者总曝气与生物反应器工作体积(vvm)的比率。
[0120]
示例5包括示例1的设备，其中，所述处理器电路系统将识别用于从参考规模到目标规模的缩放的至少一个生物反应器过程参数。
[0121]
示例6包括示例5的设备，其中，所述缩放包括模拟过程参数调整，以确定减少与参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。
[0122]
示例7包括示例5的设备，其中，所述缩放包括缩放参数的调整，所述缩放参数包括尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。
[0123]
示例8包括示例5的设备，其中，所述处理器电路系统将确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或氧传递速率(otr)。
[0124]
示例9包括示例8的设备，其中，所述处理器电路系统将基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。
[0125]
示例10包括一种用于生物过程缩放的方法，所述方法包括识别目标生物反应器的至少一个操作参数，确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围，基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化，以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
[0126]
示例11包括示例10的方法，其中，所述一个或多个目标参数范围包括氧传递速率(otr)范围或者总曝气与生物反应器工作体积的比率。
[0127]
示例12包括示例10的方法，进一步包括识别从参考规模到目标规模的缩放的至少一个生物反应器过程参数。
[0128]
示例13包括示例12的方法，进一步包括模拟过程参数调整，其用来确定减少与参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。
[0129]
示例14包括示例12的方法，进一步包括调整缩放参数，所述缩放参数包括尖端速
度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。
[0130]
示例15包括示例12的方法，进一步包括确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或传氧速率(otr)。
[0131]
示例16包括示例15的方法，进一步包括基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。
[0132]
示例17包括包含指令的至少一个计算机可读存储介质，所述指令在被执行时使至少一个处理器至少识别目标生物反应器的至少一个操作参数，确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围，基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化，以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。
[0133]
示例18包括如示例17所述的至少一个存储介质，其中，计算机可读指令在被执行时使一个或多个处理器识别从参考规模到目标规模的缩放的至少一个生物反应器过程参数。
[0134]
示例19包括如示例18所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使一个或多个处理器模拟过程参数调整，以确定减少与参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。
[0135]
示例20包括如示例18所述的至少一个存储介质，其中，计算机可读指令在被执行时使一个或多个处理器调整缩放参数，所述缩放参数包括尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。
[0136]
示例21包括如示例18所述的至少一个存储介质，其中，计算机可读指令在被执行时使一个或多个处理器确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或传氧速率(otr)。
[0137]
示例22包括如示例21所述的至少一个存储介质，其中，计算机可读指令在被执行时使一个或多个处理器基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。
[0138]
虽然本文中描述某些示例方法、设备和制造的物品，但是本专利的涵盖范围并不局限于此。相反，本专利涵盖完全落入本专利的权利要求范围之内的所有方法、设备和制造的物品。

技术特征：
1.一种用于生物过程缩放的设备，所述设备包括：至少一个存储器，其用来存储指令；以及处理器电路系统，其用来执行所述指令以：识别目标生物反应器的至少一个操作参数；确定用于至少一个生物反应器过程参数的定义设计空间的上边界和/或下边界，以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围；基于对所述设计空间中的所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化；以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置所述目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。2.如权利要求1所述的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括至少两个目标参数范围。3.如权利要求1或2所述的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括至少三个目标参数范围。4.如权利要求1-3中的任一项所述的设备，其中，所述一个或多个目标参数范围包括氧传递速率(otr)范围或者总曝气与所述生物反应器工作体积(vvm)范围的比率。5.如权利要求1-4中的任一项所述的设备，其中，所述处理器电路系统将识别用于从参考规模到目标规模的缩放的至少一个生物反应器过程参数。6.如权利要求5所述的设备，其中，所述缩放包括模拟过程参数调整，以确定减少与所述参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。7.如权利要求5或6所述的设备，其中，所述缩放包括缩放参数的调整，所述缩放参数包括尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。8.如权利要求1-7中的任一项所述的设备，其中，所述处理器电路系统将确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或氧传递速率(otr)。9.如权利要求1-8中的任一项所述的设备，其中，所述处理器电路系统将基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。10.一种用于生物过程缩放的方法，所述方法包括：识别目标生物反应器的至少一个操作参数；确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界，以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围；基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化；以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置所述目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述一个或多个目标参数范围包括氧传递速率(otr)范围或者总曝气与所述生物反应器工作体积范围的比率。12.如权利要求10或11所述的方法，进一步包括识别用于从参考规模到目标规模的缩
放的至少一个生物反应器过程参数。13.如权利要求12所述的方法，进一步包括模拟过程参数调整，以确定减少与所述参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。14.如权利要求12或13所述的方法，进一步包括调整缩放参数，所述缩放参数包括尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。15.如权利要求10-13中的任一项所述的方法，进一步包括确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或氧传递速率(otr)。16.如权利要求10-15中的任一项所述的方法，进一步包括基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。17.包含指令的至少一个计算机可读存储介质，所述指令在被执行时使至少一个处理器至少：识别目标生物反应器的至少一个操作参数；确定用于至少一个生物反应器过程参数的上边界和/或下边界，以基于所述至少一个操作参数来匹配一个或多个目标参数范围；基于对所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化；以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置所述目标生物反应器，以识别所述一个或多个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。18.如权利要求17所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使所述一个或多个处理器识别用于从参考规模到目标规模的缩放的至少一个生物反应器过程参数。19.如权利要求17或18所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使所述一个或多个处理器模拟过程参数调整，以确定减少与所述参考规模的偏差的目标生物反应器值范围。20.如权利要求17-19中的任一项所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使所述一个或多个处理器调整缩放参数，所述缩放参数包括尖端速度、能量耗散速率、混合时间、传质系数或剪切力。21.如权利要求17-20中的任一项中所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使所述一个或多个处理器确定一次和/或二次喷洒器传质系数、每液体体积的功率消耗(p/v)混合时间和/或氧传递速率(otr)。22.如权利要求21所述的至少一个存储介质，其中，所述计算机可读指令在被执行时使所述一个或多个处理器基于所述otr来计算活细胞密度(vcd)。

技术总结
公开用于生物过程系统中的缩放的方法和设备。一种用于生物过程缩放的示例设备包括：至少一个存储器，其用来存储指令；以及处理器电路系统，其用来执行所述指令以：识别目标生物反应器的至少一个操作参数；确定用于至少一个生物反应器过程参数的定义设计空间的上边界和/或下边界以基于所述至少一个操作参数来匹配至少一个目标参数范围；基于对所述设计空间中的所述上边界和/或所述下边界的调整来模拟所述一个或多个目标参数范围的变化；以及使用从对所述上边界和/或所述下边界的所述调整所获得的输出来配置目标生物反应器，以识别所述至少一个目标参数范围与目标生物过程参数值的基于用户的输入之间的匹配。值的基于用户的输入之间的匹配。值的基于用户的输入之间的匹配。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：环球生命科技咨询美国有限责任公司
技术研发日：2021.09.29
技术公布日：2023/8/13