制备N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的方法与流程

1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备方法。
14.技术方案
15.为了实现上述目的，本发明提供一种下式1的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
16.a)将下式2表示的化合物溶解在有机溶剂中；
17.b)向步骤a)的溶液中添加亚硫酰氯；以及
18.c)向步骤b)的溶液中添加下式3的化合物并使它们反应：
19.[式1]
[0020][0021]
[式2]
[0022][0023]
[式3]
[0024][0025]
其中，
[0026]
r1可以是(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团、(c
3-c6)卤代环烷基基团、(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基基团或(c
1-c3)烷基-s-(c
1-c3)烷基基团，并且
[0027]
r2可以是(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团或(c
3-c6)卤代环烷基基团。
[0028]
有益效果
[0029]
本发明的制备方法提供了使用低成本原料在短时间内以高产率制备式1化合物的效果。
[0030]
另外，本发明提供了可在温和条件下工业化地制备式1化合物的效果。
具体实施方式
[0031]
在下文中，将详细描述本发明。
[0032]
本发明涉及一种下式1的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0033]
a)将式2表示的化合物溶解在有机溶剂中；
[0034]
b)向步骤a)的溶液中添加亚硫酰氯；以及
[0035]
c)向步骤b)的溶液中添加式3的化合物并使它们反应：
[0036]
[式1]
[0037][0038]
[式2]
[0039][0040]
[式3]
[0041][0042]
其中，
[0043]
r1可以是(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团、(c
3-c6)卤代环烷基基团、(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基基团或(c
1-c3)烷基-s-(c
1-c3)烷基基团，并且
[0044]
r2可以是(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团或(c
3-c6)卤代环烷基基团。
[0045]
更优选地，r1可以是(c
1-c4)烷基基团，且r2可以是(c
1-c4)烷基基团。
[0046]
式1的化合物是一种新型化合物，可用作hppd系列中的小麦选择性除草剂，类似于作物保护剂中的磺酰草吡唑，其可以是化学式为c
13h13
f3n
10
o2且分子量为398.31的化合物。
[0047]
本发明的制备方法可由以下反应方案1表示。
[0048]
[反应方案1]
[0049][0050]
本发明的特征在于使用亚硫酰氯(socl2)作为偶联源。与其他偶联源相比，socl2能够实现廉价且高效的酰胺偶联反应，因此其可以优选地用于本发明的制备方法中。
[0051]
在该领域中，除了亚硫酰氯之外，草酰氯((cocl)2)、cdi(1'-羰基二咪唑)、dcc(二环己基碳二亚胺)、ppaa(聚(磷腈-芳基酰胺)、edc(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)和hbtu(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)等用作偶联源。然而，当将这些偶联源应用于本发明时，它们在产率、反应时间和制造成本等方面不是优选的。
[0052]
在本发明的一个实施方式中，作为步骤a)中的有机溶剂，可以使用选自由吡啶、乙腈、thf(四氢呋喃)、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)和odcb(1,2-二氯苯)等组成的组的至少一种。特别是，可以优选使用其中的吡啶。吡啶同时起到碱和溶剂的作用。
[0053]
在本发明的一个实施方式中，当使用吡啶作为步骤a)中的有机溶剂时，以重量计，所使用的吡啶的量可以是相对于式2化合物的3至20倍，更优选3.5至15倍。如果所使用的吡啶的量小于3倍，则反应不能有效地进行，从而导致产率降低，而如果所使用的吡啶的量超过20倍，则由于反应溶液中反应物的浓度降低，反应进行效率低下，从而导致产率降低以及提取步骤中的洗涤量增加，这是不希望的。
[0054]
在该领域中，二氯乙烷、tea(三乙胺)、dmf(二甲基甲酰胺)、dmac(二甲基乙酰胺)或dmso(二甲亚砜)等用作类似于有机溶剂的溶剂。然而，当将这些溶剂应用于本发明时，由于在产率、反应时间和制造成本等方面获得较差的结果，因此不优选。
[0055]
在本发明的一个实施方式中，步骤a)可以进一步包括将溶液冷却至0至15℃、优选0至10℃、更优选0至5℃的步骤。在如上所述冷却溶液的情况下，由于控制了添加亚硫酰氯时放热反应引起的温度升高，因此可以预期诸如抑制副产物生成、增加产率和增加反应速率等效果，因此是优选的。
[0056]
在本发明的一个实施方式中，在步骤b)中，相对于式2的化合物，亚硫酰氯的添加量可以为1至2当量，优选1.2至1.8当量，更优选1.4至1.6当量。如果在上述范围内添加亚硫酰氯，则可以预期抑制副产物生成、增加反应速率、增加产率等，并且如果添加过量的亚硫酰氯，则可能出现副产物生成增加以及产率降低。
[0057]
在本发明的一个实施方式中，相对于式2的化合物，步骤c)中的式3化合物的添加量可以为0.5至10当量，优选1至5当量，更优选1.5至2.5当量。如果相对于式2的化合物在上述范围内添加式3的化合物，则可以获得期望的效果，例如抑制副产物生成、增加反应速率和增加产率。
[0058]
在本发明的一个实施方式中，步骤c)的反应可以在20至30℃的温度下进行。在前
一步骤中，由于存在将反应溶液冷却至0至15℃的过程，为了反应的有效进行，优选在步骤c)中将温度升高至上述范围。然而，如果反应温度高于所需温度，则可能因副产物生成增加而出现产率降低。
[0059]
反应温度可以通过以下过程来调节：添加式3的化合物，然后烟气从反应溶液中消失，然后升高温度。如果在产生烟气时升高温度，则由于可能因副产物生成增加而出现诸如产率降低和反应速率降低等问题，因此不优选。
[0060]
在本发明的一个实施方式中，步骤c)中的反应可以进行2至4小时。因此，本发明的特征在于反应时间非常短。如果反应进行少于2小时，则由于反应未充分进行，产率可能降低。如果反应进行超过4小时，则产率可能由于副产物生成增加而降低。
[0061]
在本发明的一个实施方式中，步骤b)中亚硫酰氯的添加和步骤c)中式3化合物的添加可以连续进行。即，由于本发明的制备方法的特征在于式2化合物的羧酸的活化和式2化合物与式3化合物的酰胺化在一个步骤中进行，因此与该过程在两个步骤中进行的方法相比，本发明的制备方法可以提供更高的效率。
[0062]
在本发明的一个实施方式中，本发明的制备方法可以进一步包括以下步骤：在步骤c)中的反应完成后，去除反应溶剂，并添加酸以制备ph为2至5、优选ph为3至4的酸性溶液，然后用有机溶剂提取1至5次、优选1至3次，然后去除该有机溶剂以获得结晶状态的式1化合物。
[0063]
作为酸，可以使用选自由hcl、nh4cl、ch3cooh(乙酸)和h2so4等组成的组的至少一种。特别是，其中，可以优选使用hcl。
[0064]
作为用于提取的有机溶剂，可以使用选自由乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯仿、二乙醚和丁酮等组成的组的至少一种。特别是，其中，可以优选使用乙酸乙酯。
[0065]
在本发明的一个实施方式中，本发明的制备方法可以进一步包括通过重结晶纯化结晶状态的式1化合物的步骤。
[0066]
重结晶可以使用本领域已知的各种溶剂如甲醇和水进行。
[0067]
在本发明的制备方法中，反应可以在5至30℃、更优选5至25℃的温和条件下进行。另外，式1化合物的产率可以为80％以上，85％以上，88％以上，或90％以上。
[0068]
在下文中，给出优选实施例以帮助理解本发明。然而，以下实施例仅仅是对本发明的说明，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，在本发明的范围和精神内可以进行各种改变和修改，并且这些改变和修改自然落入所附权利要求的范围内。
[0069]
实施例1：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0070][0071]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，
10g，31.5mmol)溶解在150ml吡啶中，冷却至5至10℃，然后缓慢添加亚硫酰氯(4.5g，37.8mmol)，然后连续添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌12小时。在通过hplc确认反应完成后，通过减压蒸发去除反应溶剂(吡啶)。然后，添加2n-hcl制成约ph 3至4的酸性溶液，用乙酸乙酯(100ml)提取三次，用水洗涤，然后通过减压蒸馏去除提取的有机层的溶剂。将其通过用甲醇和水重结晶来纯化，以获得10.1g(81％产率)白色固体的目标化合物(式1)。
[0072]
实施例2：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0073][0074]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在150ml吡啶中，冷却至5至10℃，然后缓慢添加亚硫酰氯(5.6g，47.3mmol)，然后添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌3小时。在通过hplc确认反应完成后，通过减压蒸发去除反应溶剂(吡啶)。然后，添加2n-hcl制成约ph 3至4的酸性溶液，用乙酸乙酯(100ml)提取三次，用水洗涤，然后通过减压蒸馏去除提取的有机层的溶剂。将其通过用甲醇和水重结晶来纯化，以获得11g(88％产率)白色固体的目标化合物(式1的化合物)。
[0075]
实施例3：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0076][0077]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在40ml吡啶中，冷却至0至10℃，然后缓慢添加亚硫酰氯(5.6g，47.3mmol)，然后添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌3小时。在通过hplc确认反应完成后，通过减压蒸发去除反应溶剂(吡啶)。然后，添加2n-hcl制成约ph 3至4的酸性溶液，用乙酸乙酯(100ml)提取三次，用水洗涤，然后通过减压蒸馏去除提取的有机层的溶剂。将其通过用甲醇和水重结晶来纯化，以获得11.3g(90％产率)白色固体的目标化合物(式1的化合物)。
[0078]
比较例1：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0079][0080]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在150ml吡啶中，冷却至5至10℃，然后缓慢添加草酰氯(6.0g，47.3mmol)，并连续添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌3小时。在通过hplc确认反应完成后，通过减压蒸发去除反应溶剂(吡啶)。然后，添加2n-hcl制成约ph 3至4的酸性溶液，用乙酸乙酯(100ml)提取三次，用水洗涤，然后通过减压蒸馏去除提取的有机层的溶剂。将其通过用甲醇和水重结晶来纯化，以获得8.9g(71％产率)白色固体的目标化合物(式1的化合物)。
[0081]
比较例2：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0082][0083]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在150ml二氯甲烷中，添加草酰氯(6.0g，47.3mmol)，并在室温下搅拌1小时。搅拌后，通过减压蒸馏去除溶剂(二氯甲烷)，然后添加150ml吡啶。然后，添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)，然后在室温下搅拌3小时。后续工艺以与实施例1相同的方式进行。在该比较例中，式1化合物的反应转化率为56％。
[0084]
比较例3：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0085][0086]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在150ml的tea(三乙胺)中，冷却至5至10℃，然后缓慢添加亚硫酰氯(5.6g，47.3mmol)，然后添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌3小时。后续工艺以与实施例1相同的方式进行。在该比较例中，式1化合物的反应转化率为0％。
[0087]
比较例4：式1的化合物(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺)的制备
[0088][0089]
将式2的化合物(2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸，10g，31.5mmol)溶解在150ml的dmf(二甲基甲酰胺)中，冷却至5至10℃，然后缓慢添加亚硫酰氯(5.6g，47.3mmol)，然后添加式3的化合物(1-甲基-1h-四唑-5-胺(amtt)，6.25g，63.0mmol)。在烟气从反应溶液中消失后，将温度升高至室温并搅拌3小时。后续工艺以与实施例1相同的方式进行。在该比较例中，式1化合物的反应转化率为11％。

技术特征：
1.一种制备式1化合物的方法，其包括以下步骤：a)将式2表示的化合物溶解在有机溶剂中；b)向步骤a)的溶液中添加亚硫酰氯；以及c)向步骤b)的溶液中添加式3的化合物并使它们反应：[式1][式2][式3]其中，r1为(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团、(c
3-c6)卤代环烷基基团、(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基基团或(c
1-c3)烷基-s-(c
1-c3)烷基基团，并且r2为(c
1-c6)烷基基团、(c
1-c6)卤代烷基基团、(c
2-c6)烯基基团、(c
2-c6)卤代烯基基团、(c
2-c6)炔基基团、(c
2-c6)卤代炔基基团、(c
3-c6)环烷基基团或(c
3-c6)卤代环烷基基团。2.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其中所述有机溶剂是选自由吡啶、乙腈、thf(四氢呋喃)、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)和odcb(1,2-二氯苯)组成的组的至少一种。3.根据权利要求2所述的制备式1化合物的方法，其中步骤a)还包括将所述溶液冷却至0至15℃的步骤。4.根据权利要求3所述的制备式1化合物的方法，其中步骤c)的反应在20至30℃的温度下进行。5.根据权利要求4所述的制备式1化合物的方法，其中所述反应温度通过以下过程来控制：添加式3的化合物后，烟气在反应溶液中消失，然后升高温度。6.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其中步骤b)中亚硫酰氯的添加和步骤c)中式3化合物的添加是连续进行的。
7.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其中步骤b)中的亚硫酰氯相对于式2化合物以1至2当量添加。8.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其中步骤c)中的式3化合物相对于式2化合物以0.5至10当量的量添加。9.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其中步骤c)中的反应进行2至4小时。10.根据权利要求1所述的制备式1化合物的方法，其还包括以下步骤：在步骤c)中的反应完成后，去除反应溶剂并添加酸以制备ph为2至5的酸性溶液，然后用有机溶剂提取1至5次，然后去除所述有机溶剂以获得结晶状态的式1化合物。11.根据权利要求10所述的制备式1化合物的方法，其中所述酸是选自由hcl、nh4cl、ch3cooh(乙酸)和h2so4组成的组的至少一种。12.根据权利要求10所述的制备式1化合物的方法，其中用于所述提取的有机溶剂是选自由乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯仿、二乙醚和丁酮组成的组的至少一种。13.根据权利要求10所述的制备式1化合物的方法，其还包括通过重结晶纯化所述结晶状态的式1化合物的步骤。14.根据权利要求13所述的制备式1化合物的方法，其中所述重结晶用甲醇和水进行。

技术总结
本发明提供了一种制备式1化合物的方法，其包括以下步骤：a)将式2表示的化合物溶解在有机溶剂中；b)向步骤a)的溶液中添加亚硫酰氯；以及c)向步骤b)的溶液中添加式3的化合物并使它们反应。并使它们反应。


技术研发人员：俞汎善 安昞勋 李泳粲 鞠辰哲 林弘山 赵载夏 金知源 李炅原
受保护的技术使用者：福阿母韩农株式会社
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2023/8/14