用于治疗和/或预防真菌感染的组合物的制作方法

1.本文件涉及一种用于人类真菌感染诸如生殖器真菌感染、尿路感染、口腔真菌感染、皮肤真菌感染和/或指甲感染的治疗和/或预防的组合物。具体而言，该组合物可用于生殖器真菌感染，诸如阴道真菌感染的治疗和/或预防。


背景技术：

2.真菌是四大类微生物之一，即细菌、病毒、寄生虫和真菌。虽然大多数真菌与人类疾病无关，但大约有20至25种真菌物种是感染的常见原因。
3.真菌感染涉及一种或多种真菌物种对身体组织的入侵，并且可能发生在表面、局部和/或全身。当一个人暴露于空气和/或土壤中的真菌来源(诸如真菌孢子)时，可能会发生真菌感染。然而，真菌感染常常是由于身体组织中微生物的正常混合物(即正常菌群)的不平衡而发生的，使得一种或多种真菌物种的存在增加，从而导致感染。根据真菌的物种，它可能会在人与人之间传播，即它可能具有传染性，或者它可能只影响被感染的人。任何人都可能受到真菌感染的影响，即使是其他方面健康的人。然而，免疫系统缺陷的人、接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者以及患有糖尿病或肺部疾病的患者特别容易受到真菌感染。
4.许多真菌感染很普遍：例如，据估计世界上约有20％-25％的人口患有真菌性皮肤感染。常见真菌感染的另一个实例是念珠菌病，这是一种酵母菌感染，主要是由于白色念珠菌(candida albicans)和作为正常菌群一部分的其他念珠菌属(candida)物种的组织过度生长。在婴儿中，念珠菌属会引起尿布疹。在女性中，涉及念珠菌属的阴道感染非常常见，会导致疼痛、生殖器瘙痒和/或阴道分泌物增多。阴道念珠菌病通常称为“阴道酵母菌感染”、“阴道念珠菌病”、“外阴阴道念珠菌病”或“念珠菌性外阴阴道炎”。
5.不幸的是，真菌感染通常难以治疗，这尢其是由于真菌是真核生物这一事实，因此治疗也可能伤害真核宿主诸如人类患者。另外的挑战可能是进行治疗以恢复包括真菌在内的正常菌群，而不是完全根除真菌。此外，通常需要一周的时间才能缓解令人烦恼的症状(诸如瘙痒和皮疹)的发生。例如，使用抗真菌药物克霉唑需要大约7天的治疗才能改善真菌感染。
6.此外，在治疗例如泌尿生殖区的私密皮肤(诸如具有高度脆性的下腹部和敏感的粘膜)的真菌感染时，脱水等副作用是一个常见问题。
7.因此，需要允许减轻和/或克服与真菌感染及其治疗相关的问题的治疗。
8.本公开的一个目的是克服或至少减轻与真菌感染的治疗相关的一些问题。


技术实现要素：

9.由本公开涉及一种水性组合物，其包含：
10.(a)至少一种非离子纤维素醚，和
11.(b)苯甲酸，其基于该组合物的总重量计在0.2wt％至0.3wt％的范围内，
12.其中所述组合物具有等于或高于24000cp的粘度、100mosmol/kg至400mosmol/kg
的渗透压摩尔浓度以及3至5的ph。
13.还提供了一种如本文所述的制品，其包含如本文所述的组合物。
14.还提供了一种如本文所述的组合物，其用于人类真菌感染的治疗和/或预防。
15.此外，提供了一种如本文所述的组合物，其用于制造用于人类真菌感染的治疗和/或预防的产品诸如医药产品或药剂。
16.此外，提供了一种用于治疗和/或预防真菌感染的方法，其中所述方法包括将有效量的如本文所述的组合物施用于有需要的患者。
17.本发明的其他特征和优点将从以下具体实施方式、实例和权利要求中显而易见。
18.定义
[0019]“ph调节剂”是能够调节和/或维持所述药物组合物的ph的任何试剂，诸如液体试剂，诸如水性液体，其中所述ph大致保持在选定范围内，其选定范围在本文中举例说明。这种ph调节剂例如可以是缓冲液，诸如柠檬酸盐、乳酸盐或磷酸盐缓冲液。“缓冲液”是一种离子化合物，通常是弱酸或弱碱的盐，添加到溶液中以抵抗其酸度或碱度的变化，从而稳定其ph。缓冲溶液是含有这种化合物的溶液。ph调节剂的其他实例为有机和无机酸和碱，诸如乙酸、柠檬酸、磷酸、盐酸和氢氧化钠。
[0020]
用于该文件中公开的组合物的纤维素醚是非离子的，具有通过醚键连接到脱水葡萄糖单元的烷基和/或羟烷基，其形成羟烷基烷基纤维素，其中烷基具有1至4个碳原子。
[0021]
用于根据本发明的药物组合物的代表性纤维素醚为甲基纤维素(mc)、羟乙基甲基纤维素(hemc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基乙基纤维素(heec)和羟丙基纤维素(hpc)。这些聚合物具有非极性(例如甲基)或轻微极性(例如羟乙基)的取代基，它们与亲水性纤维素主链结合提供了两亲聚合物。
[0022]
用于根据本公开的组合物的苯甲酸既用作抗微生物防腐剂又用作活性成分，即当用于治疗真菌感染时可以提供快速降低真菌水平的活性药物成分。
[0023]
除非另有说明，否则本文公开的组合物的粘度是根据欧洲药典7.0，2.2.10在20℃下测量的，例如使用具有转子编号sc4-28的转子粘度计brookfield dv-i prime在1rpm(每分钟转数)下测量。扭矩值应≥10％，结果才稳定可靠。如果扭矩值＜10％，则brookfield仪器将显示警告灯。使用brookfield提供的参考标准(不同粘度的油)定期检查仪器的正确性能。粘度以cp(厘泊)给出。
[0024]“组合物”在本文件的上下文中意指适合医疗用途的组合物。该组合物也可以表示为“医学组合物”或“药物组合物”。
[0025]“渗透压摩尔浓度”是指以每1kg溶剂的渗量或毫渗量为单位测量时渗透溶液的浓度。应当理解，每千克溶剂1毫渗量(即，mosmol/kg)等于1mosmolal。
[0026]
术语“cp”代表厘泊，并且为粘度单位。
[0027]
术语“wt％”代表重量百分比。
[0028]
室温是指约20℃-25℃的温度。
[0029]
实施方式
[0030]
本公开提供了一种水性组合物，其包含：
[0031]
(a)至少一种非离子纤维素醚，和
[0032]
(b)苯甲酸，其基于该组合物的总重量计在0.2wt％至0.3wt％的范围内，
[0033]
其中所述组合物具有等于或高于24000cp的粘度、100mosmol/kg至400mosmol/kg的渗透压摩尔浓度以及3至5的ph。
[0034]
本公开基于令人惊讶的发现，即如本文所述的组合物允许改善人类真菌感染的治疗，诸如涉及以下真菌中的一种或多种的真菌感染：巴西曲霉(aspergillus brasiliensis)和白色念珠菌。重要的是，真菌的水平可以快速降低，诸如在治疗后24小时内降低。此外，治疗7天后，真菌的水平仍然很低。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但据信真菌水平的快速降低可能与存在于组合物中的苯甲酸的量有关，因为苯甲酸的量减少的相应组合物没有表现出同样的真菌水平的快速降低。当然，这种快速起效对于需要缓解与真菌感染相关的令人烦恼的症状(诸如疼痛、刺激和/或瘙痒)的患者来说是一个显著的益处。此外，本文公开的组合物防止粘膜在使用时脱水。此外，将这种形式的苯甲酸(即在如本文所公开的组合物中)添加到有需要的患者对使用者来说是有益的，因为如本文所述的组合物的特征在于使用安全且无刺激性。
[0035]
组合物可以具有至少38000cp、40000cp、45000cp、47000cp、50000cp、52000cp、或55000cp的粘度。例如，组合物可以具有24000cp至100000cp、35000cp至100000cp、38000cp至100000cp、40000cp至100000cp、45000cp至100000cp、47000cp至100000cp、50000cp至100000cp、52000cp至100000cp或55000cp至100o00cp的粘度。
[0036]
本文件中定义的粘度是如上所述通过根据欧洲药典2.2.10在20℃下的测量来确定的。除非另有说明，否则本文提及的粘度值是在1rpm下测量的。在室温下储存六个月后，组合物可以具有至少38000cp、40000cp、45000cp、47000cp、50000cp、52000cp、或55000cp的粘度。组合物在粘度方面的储存稳定性可能受储存条件的影响。例如，冷藏和/或在玻璃容器中储存组合物可以减少储存期间的粘度降低。
[0037]
本文所述的组合物具有100mosmol/kg至400mosmol/kg的渗透压摩尔浓度。任选地，如本文所述的组合物具有100mosmol/kg至200mosmol/kg的渗透压摩尔浓度。例如，组合物渗透压摩尔浓度可以是100mosmol/kg、150mosmol/kg、200mosmol/kg或400mosmol/kg。已发现这提供了一种进一步有效对抗真菌感染的组合物。此外，已发现这提供了一种特别适用于防止粘膜在使用时脱水的组合物。
[0038]
本文公开的组合物的ph可以在3至5、诸如3.1至4.8、诸如3.6至4、诸如3.7至3.9、诸如3.6至3.8、诸如3至3.8、诸如3至3.5、或3至3.3的范围内。可以通过向组合物中添加ph调节剂来调节ph。ph调节剂可以例如是缓冲液(诸如乳酸盐或柠檬酸盐缓冲液)或酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)。待添加到组合物中的缓冲液的浓度在水溶液中可以是50mm至300mm，诸如50mm至225mm、或50mm至150mm。例如，浓度可以是50mm、150mm、225mm或300mm。应该注意的是，这些值并不准确，这意味着它们可能会围绕所提供的值略有不同。根据所需的ph和用于药物组合物的缓冲液，缓冲液的浓度将根据上述发生变化。已发现这提供了一种进一步有效对抗真菌感染的组合物。此外，已发现这提供了一种特别适用于防止粘膜在使用时脱水的组合物。
[0039]
本文所述的组合物可以具有100mosmol/kg至200mosmol/kg的渗透压摩尔浓度和在3.6至4、诸如3.7至3.9、诸如3.6至3.8范围内的ph。
[0040]
组合物包含基于该组合物的总重量计0.2wt％至0.3wt％的量的苯甲酸。具体而言，可以添加基于组合物的总重量计0.2wt％的量的苯甲酸。已发现这提供了一种有效对抗
真菌感染的组合物。
[0041]
非离子纤维素醚可以选自由以下各项组成的组：甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基乙基纤维素(heec)和羟乙基甲基纤维素(hemc)及其一种或多种的任意组合。例如，非离子纤维素醚可以包含羟丙基甲基纤维素(hpmc)或由其组成。已发现这对组合物提供了增稠和稳定作用。此外，包含水合非离子纤维素醚的组合物在施用于阴道时提供润滑作用。
[0042]
可以选择用于药物组合物的非离子纤维素醚的量以获得期望的粘度。正如药物开发领域的技术人员所知，非离子纤维素醚的链长是影响所获得的粘度的一个参数，当使用一定浓度的非离子纤维素醚时，与使用相同浓度的具有更长链长的非离子纤维素醚相比，较短的链长提供了较低的最终粘度。同样正如药物开发领域的技术人员所知，每批非离子纤维素醚的链长总是存在变化，这种变化可小可大。然而，影响粘度的是平均链长。
[0043]
本文所述的组合物可以包含1％(w/w)至5％(w/w)的非离子纤维素醚，诸如1.5％(w/w)、2％(w/w)、2.5％(w/w)、3％(w/w)、3.5％(w/w)、4％(w/w)或4.5％(w/w)的非离子纤维素醚。例如，组合物可以包含2.5％(w/w)至3.5％(w/w)的非离子纤维素醚。然而，如上所述，由于不同批次的非离子纤维素醚之间链长的变化，必须调整非离子纤维素醚的实际的量以达到期望的粘度。然而，这是药物开发领域的技术人员的常规工作。
[0044]
组合物的粘度等于或高于24000cp。由于本文所述组合物的这种高粘度，它可以作为局部组合物(诸如凝胶、乳膏、泡沫、洗剂或油膏)提供。组合物的高粘度是有益的，因为高粘度使组合物更容易处理并且还导致组合物保留在其被应用的治疗部位上或治疗部位中。这在将组合物应用于其可能容易离开的地方(诸如阴道)时特别有用。应当理解，组合物刚制造后的粘度明显高于储存一段时间后的粘度。例如，制造后组合物的粘度可以为约50000cp。在室温下储存组合物通常导致粘度降低。因此，优选的是组合物在制造后具有至少38000cp的粘度，使得储存(诸如在室温下储存36个月)不会导致粘度低于24000cp。
[0045]
此外，本文定义的组合物具有良好的粘膜粘附特性。通常，粘膜粘附组合物与覆盖粘膜上皮表面的粘液层和粘蛋白分子相互作用，并增加组合物在施用部位的停留时间。粘膜粘附描述了组合物与粘液或粘膜之间的吸引力。
[0046]
粘膜粘附过程有两个主要阶段，即接触阶段和固结阶段。接触阶段涉及组合物和粘膜之间发生的初始润湿。这可以通过将两个表面放在一起来机械地发生。
[0047]
固结阶段影响组合物在表面上的停留时间并且主要由两个表面之间的吸引非共价相互作用控制，但也由组合物和粘膜之间的渗透压差异控制。
[0048]
本文所述组合物的低渗透压，即低渗组合物，导致水从组合物流向粘膜。不希望受任何特定理论的束缚，据信该组合物可以通过将水递送至治疗部位(诸如阴道粘膜)来发挥其至少部分作用。这可能是由于该组合物的低渗特性与其渗透压摩尔浓度有关。通过为本文所述的组合物提供如此低的渗透压摩尔浓度，使得该组合物是低渗的，可以提供防止粘膜在使用时脱水的改进的组合物。这是一个重要的影响，因为例如泌尿生殖区的粘膜非常脆弱和敏感，并且在用常规抗真菌剂治疗时容易变得脱水。
[0049]
本文所述的水性组合物的ph可通过使用缓冲系统来实现。有利地，缓冲系统可以包含乳酸和乳酸盐，诸如乳酸钠、乳酸钾或乳酸铵。这种缓冲系统允许恢复与真菌感染相关的微生物的任何不平衡和/或用于维持治疗部位中微生物的正常平衡。乳酸/乳酸盐缓冲系
统可提供3.6至4、诸如3.7至3.9、诸如3.6至3.8的ph。
[0050]
此外，本文所述的水性组合物中乳酸的量可以在40mm至60mm、诸如45mm至55mm的量内(诸如50mm)，与添加的乳酸盐(诸如乳酸钠、乳酸钾或乳酸铵)组合，以提供在3.6至4.0范围内、诸如3.7至3.9范围内、诸如3.6至3.8的ph。
[0051]
此外或备选地，缓冲系统可以包含柠檬酸和柠檬酸盐，诸如柠檬酸钠。这样的柠檬酸/柠檬酸盐缓冲系统可提供3.1至4.8的ph。
[0052]
该组合物可以包含或不包含另外的活性药物成分，诸如主要通过阴道内施用递送的药物。例如，另外的活性药物成分可以是用于治疗和/或预防真菌感染的药物。因此，本文所述的组合物可以是药物组合物。因此，提供了用作药物的如本文所述的组合物。
[0053]
此外，当该组合物不含另外的活性药物成分时，该组合物是无细胞毒性的。此外，由于该组合物包含的成分很少，因此降低了对其产生不良反应的风险。
[0054]
当该组合物不包含另外的药物活性成分时，该组合物特别地可以不包含催产素。
[0055]
还提供了一种制品，其包含如本文所述的组合物。例如，制品可以是允许释放期望量的组合物的分配器。在另一个实例中，制品可以是由金属和/或塑料制成的容器或管，诸如口袋大小的容器或管。制品可以连同使用说明(诸如组合物的使用说明)一起提供。
[0056]
本文所述的组合物可以阴道地施用。通常，每天施用一次0.5ml-1.5ml(诸如约1ml)的组合物，尽管可以每天施用两次或每天施用超过两次组合物。该组合物可以在临睡前施用。优选通过使用本文公开的制品来完成施用。
[0057]
本文所述的组合物可以施用于有需要的患者。例如，本文所述的组合物可以施用于需要真菌感染的治疗和/或预防的患者，诸如免疫系统缺陷的患者、用免疫抑制剂治疗的患者和/或患有糖尿病的患者。
[0058]
还提供了一种如本文所述的组合物，其用于人类真菌感染的治疗和/或预防。
[0059]
还提供了一种用于治疗和/或预防真菌感染的方法，其中所述方法包括将有效量的如本文所述的组合物施用于有需要的患者。
[0060]
本文所述的真菌感染可能涉及念珠菌属真菌。此外或备选地，真菌感染可能涉及以下各项中的一种或多种：巴西曲霉和白色念珠菌。真菌感染可以是口腔真菌感染，诸如发生在口腔中的真菌感染。例如，口腔真菌感染可能是口腔念珠菌病。此外，真菌感染可以是非口腔真菌感染，诸如以下各项中的一种或多种：生殖器真菌感染、尿路感染、皮肤真菌感染。生殖器真菌感染可能涉及阴道和/或外阴。例如，生殖器真菌感染可以是阴道真菌感染，诸如阴道念珠菌病。在进一步的实例中，生殖器真菌感染可以是阴茎酵母菌感染。此外，真菌感染可以是尿路感染。
[0061]
本文所述的组合物还可用于细菌性阴道病的治疗和/或预防。此外，提供了如本文所述的组合物在制备用于细菌性阴道病的治疗和/或预防的药物中的用途。还提供了一种用于治疗细菌性阴道病的方法，所述方法包括将有效量的组合物施用于有需要的患者。这种细菌性阴道病的治疗和/或预防可以与本文所述的真菌感染的治疗和/或预防联合进行。备选地，这种细菌性阴道病的治疗和/或预防可以在不进行本文所述的真菌感染的治疗和/或预防的情况下进行。如本文所用，细菌性阴道病意指涉及阴道中自然存在的细菌在阴道中过度生长的阴道炎症。细菌性阴道病的症状通常包括阴道分泌物增多、灼痛和/或瘙痒。
[0062]
当真菌感染是口腔感染时，它可能是发生在口腔内的感染。例如，口腔真菌感染可
能是口腔念珠菌病。此外，口腔真菌感染可能与使用假牙有关。特别地，口腔真菌感染可能与念珠菌属(诸如白色念珠菌)有关。由于高致病性和良好的粘附特性，白色念珠菌被认为具有高度传染性。
[0063]
当真菌感染是真菌性皮肤感染时，它可以是浅表的和/或局部的。例如，真菌性皮肤感染可能发生在温暖、潮湿和/或通风不良的身体部位。例如，真菌感染可能发生在臀部褶皱处，诸如尿布疹。通常，涉及真菌性皮肤感染的真菌包括念珠菌属，诸如白色念珠菌。因此，真菌性皮肤感染可能是皮肤念珠菌病，也可能被命名为皮肤念珠菌病。
[0064]
还提供了一种用于治疗和/预防细菌性阴道病的如本文所述的组合物。
[0065]
本发明将在以下实例中进一步描述，这些实例并不限制权利要求中描述的本发明的范围。
[0066]
实例
[0067]
概述
[0068]
用于混合的设备为unimix srt 15。使用的羟丙甲纤维素为benecel k15m pharm。
[0069]
实例1：第一组合物的药物组合物制造
[0070]
第一组合物的制备如下。表1的组分如下混合。将纯化水(1371g)添加到容器中，然后添加乳酸(33g)。进行混合直至获得目视检查所示的均质溶液。测量均质溶液的ph，并发现其为2.72。通过添加5m naoh水溶液将ph调节至3.72。此后，以4.5rpm的混合速度加入纯化水(719.3g)，接着加入苯甲酸(15g)。以4.5rpm的混合速度启动均质化125s。继续混合90分钟。然后，目视检查显示所有的苯甲酸都溶解了。使溶液达到室温，然后将羟丙甲纤维素(450g)加入溶液中。将所得溶液在约12℃下以约2.5rpm的混合速度混合121分钟。在此期间，均质器启动约1分钟。此后，在室温下以约2.5rpm的混合速度继续混合18小时。所得凝胶如目视检查所示为均质的。不存在团块或气泡。
[0071]
表1
[0072][0073]
*ph为3.75(q.s.代表适量)
[0074]
**最终重量为15000g
[0075]
目视检查表明凝胶基本上是透明的。根据欧洲药典7.0，2.2.10，在1 rpm-12rpm下在20℃下测量粘度，并测量ph，提供表2中所示的值。ph为3.6。
[0076]
表2
[0077][0078]
实例2：储存稳定性
[0079]
当保存在铝管中时，在约2℃-8℃的温度下测试实例1的药物组合物的储存稳定性。如表3所示，通过测量粘度和ph来监测储存稳定性。
[0080]
表3：在2℃-8℃的铝管中储存后，粘度和ph随时间的变化
[0081][0082]
*散装储存2个月后测得的初步结果
[0083]
**由于分析过程中扭矩值较低(＜10％)，因此不确定
[0084]
如表3所示，保存在铝管中的药物组合物的粘度随着时间的推移而降低，特别是在储存六个月后(即，从生产日期开始储存8个月后)。
[0085]
实例3：第二组合物的药物组合物制造
[0086]
将精细研磨的苯甲酸(0.2495克)添加到249.87克组合物1(参见实例1)中。用抹刀搅拌所得组合物，然后使其在室温下静置约24小时。此后，将该组合物置于超声波浴中并在室温下进行超声处理(2
×
15分钟)，随后用抹刀搅拌。使该组合物在室温下静置24小时后，观察到苯甲酸已经完全溶解。仍然将该组合物在超声波浴中进行超声处理(2
×
15分钟)以提供通过目视检查证实是透明的最终组合物。
[0087]
实例4：分别使用第一组合物和第二组合物的抗微生物减少。
[0088]
材料和方法
[0089]
表1显示了使用的产品，即组合物1和组合物2。表2显示了使用的介质。表3显示了测试的微生物。
[0090]
表1使用的产品
[0091][0092]
表2使用的培养基
[0093][0094]
1)
对培养基进行了生长促进测试，结果通过
[0095]
表3使用的微生物
[0096][0097]
1)
微生物不超过原始主种子批次的5代。
[0098]
微生物制剂
[0099]
使用微生物的冷冻储备悬浮液。微生物在使用前解冻并混合。培养基和孵育时间根据usp＜51＞。
[0100]
验证研究
[0101]
事先对用于测试的过滤方法的方法适用性进行了验证研究并获得批准。对这两种产品都进行了验证研究。
[0102]
对于所有微生物，接种物的回收率应在50％与200％之间。
[0103]
方法
[0104]
对20g产品进行抗微生物保存功效测试，该产品在无菌容器中分别与104cfu/ml-105cfu/ml的每种微生物混合。作为参考，代表第0天，将等浓度的所有微生物添加到一个瓶子中，每个瓶子含有20ml的0.9％nacl。将参考连续稀释10倍，并立即通过表面铺展法一式两份进行测试。
[0105]
接种后的产品在20℃-25℃下孵育7天，并在6小时、24小时和第7天后进行测试。将1g样品混合在100ml的含1％tween 80的bnp中。过滤不同量(0.1ml、1ml和10ml)的溶液，并用100ml 0.9％nacl洗涤3次。然后将过滤器置于用于细菌的大豆胰蛋白胨琼脂(tsa)平板和用于真菌的沙氏葡萄糖琼脂(sda)平板上。
[0106]
对于大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，将平板分别在30℃-35℃下孵育≥72小时
°
，并且对于白色念珠菌(≥72h)和巴西曲霉(≥5天)将平板在20℃-25℃下孵育
°
。确定总菌落形成单位，并在孵育后计算每种微生物的对数减少。
[0107]
结果
[0108]
验证研究的结果
[0109]
验证研究的结果如表4所示。所有微生物都在规定的限度内生长。该方法足以检测每平板0.1ml产品中的微生物。
[0110]
表4每种微生物的接种物的活菌计数和相对于阳性参考的回收率的结果
[0111][0112][0113]
抗微生物效力测试结果
[0114]
测试结果列于表5至表8中。
[0115]
表5对于产品vagivitcl(批次1840241)，产品存在时每种微生物的活菌计数结果，以cfu/ml和log
10
值(cfu/ml平均值的log
10
)表示。
[0116][0117]
1)
来自参考的结果。
[0118]
表6对于产品vagivital 0.2％苯甲酸产品(批次aca200108)，产品存在时每种微生物的活菌计数结果，以cfu/ml和log
10
值(cfu/ml平均值的log
10
)表示。
[0119][0120][0121]
1)
来自参考的结果。
[0122]
表7抗微生物保存测试中巴西曲霉、白色念珠菌和细菌的对数减少。结果分别表示为第0天、6小时、24小时和第7天之间的log
10
差异。(第0天＝初始计算计数)。
[0123][0124]
1)2)
由于菌落生长在一起，无法对平板进行计数，估计生长为500cfu，无法显示对数减少。因此，没有观察到对数减少。
[0125]
结论
[0126]
按照用于口服制剂的抗微生物效力测试usp《51》的分析程序，分别对组合物1和组合物2进行抗微生物减少的功效。在没有验收标准的情况下，通过确定微生物随时间的对数减少来评估抗微生物保存。
[0127]
对于两种组合物，7天后细菌、真菌和酵母菌的log
10
减少量都减少了＞4.0。
[0128]
微生物巴西曲霉和白色念珠菌在两种组合物中的存活时间更长。
[0129]
对于组合物1中的巴西曲霉，24小时后log
10
没有减少。然而，在组合物2中，在6小时和24小时后分别实现了1.6和＞4.0的log
10
减少。
[0130]
对于白色念珠菌，观察到类似的模式，与组合物2相比，组合物1中的菌落形成单位在24小时内减少较慢。
[0131]
组合物1和组合物2中的细菌接种物在6小时后已经实现减少效果(log
10
减少量＞4.4)并且在7天内菌落形成单位没有变化。
[0132]
两种组合物1和组合物2的抗微生物减少测试的结果分别表明，7天后不能检测到测试微生物。
[0133]
组合物1和组合物2的抗微生物减少功效表明，两种组合物都减少了测试微生物的数量。重要的是，组合物2具有更快开始的测试微生物减少。
[0134]
应当理解，虽然已经结合本发明的具体实施方式对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优点以及修改都在以下权利要求书的范围内。
[0135]
除非有相反的明确描述，否则本文描述的每个优选特征可以与本文描述的任何和所有其他优选特征结合使用。

技术特征：
1.一种水性组合物，其包含：(a)至少一种非离子纤维素醚，和(b)苯甲酸，其基于所述组合物的总重量计在0.2wt％至0.3wt％的范围内，其中所述组合物具有等于或高于24000cp的粘度、100mosmol/kg至400mosmol/kg的渗透压摩尔浓度以及3至5的ph。2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述组合物具有100mosmol/kg至200mosmol/kg的渗透压摩尔浓度。3.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述组合物具有200mosmol/kg至400mosmol/kg的渗透压摩尔浓度。4.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述组合物具有2400cp至100000cp、35000cp至100000cp、38000cp至100000cp、40000cp至100000cp、45000cp至100000cp、47000cp至100000cp、50000cp至100000cp、52000cp至100000cp或55000cp至100000cp的粘度。5.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述组合物具有在3.1至4.8、诸如3.6至4、诸如3.7至3.9、诸如3.6至3.8、诸如3至3.8、诸如3至3.5、或3至3.3范围内的ph。6.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中使用包含(i)乳酸和乳酸盐和/或(ii)柠檬酸和柠檬酸盐的缓冲系统实现所述ph。7.根据权利要求6所述的水性组合物，其中使用包含乳酸和乳酸盐的缓冲系统实现所述ph，其中所述乳酸以40mm至60mm、诸如45mm至55mm、诸如50mm的量存在于所述组合物中，并且所述ph在3.6至4的范围内，诸如在3.7至3.9的范围内，诸如在3.6至3.8的范围内。8.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述至少一种非离子纤维素醚选自由以下各项组成的组：甲基纤维素(mc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基乙基纤维素(heec)和羟乙基甲基纤维素(hemc)及其任何组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述至少一种非离子纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。10.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述组合物不包含另外的活性药剂。11.一种制品，其包含根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物。12.根据权利要求1至10中任一项所定义的水性组合物，其用于人类真菌感染的治疗和/或预防。13.根据权利要求12使用的水性组合物，其中所述真菌感染涉及念珠菌属真菌。14.根据权利要求12或13使用的水性组合物，其中所述人类真菌感染涉及以下真菌中的一种或多种：巴西曲霉和白色念珠菌。15.根据权利要求12至14中任一项使用的水性组合物，其中所述真菌感染选自以下各项中一种或多种：生殖器真菌感染、尿路感染、口腔真菌感染、皮肤真菌感染、指甲感染。16.根据权利要求15使用的水性组合物，其中所述生殖器真菌感染为阴道真菌感染，诸如阴道念珠菌病。17.根据权利要求16使用的水性组合物，其进一步包括细菌性阴道病的治疗和/或预
防。18.根据权利要求17使用的水性组合物，其中所述真菌感染为尿路感染。19.根据权利要求15使用的水性组合物，其中口腔感染为口腔念珠菌病。20.根据权利要求15使用的水性组合物，其中所述皮肤真菌感染为皮肤念珠菌病。21.根据权利要求1至10中任一项所述的水性组合物，其用于细菌性阴道病的治疗和/或预防。22.一种用于人类真菌感染的治疗和/或预防的方法，其中所述方法包括阴道地施用0.5ml至1.5ml、诸如1ml的量的根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物每天一次施用，持续7天，任选地使用根据权利要求11所述的制品。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述人类真菌感染为阴道真菌感染，诸如阴道念珠菌病。

技术总结
本文件涉及一种水性组合物，其包含：(a)至少一种非离子纤维素醚，和(b)苯甲酸，其基于所述组合物的总重量计在0.2wt％至0.3wt％的范围内，其中所述组合物具有等于或高于24000cP的粘度、100mOsmol/kg至400mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度以及3至5的pH。所述组合物可用于人类真菌感染，诸如阴道真菌感染的治疗和/或预防。诸如阴道真菌感染的治疗和/或预防。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：派普托尼克医药有限公司
技术研发日：2021.11.05
技术公布日：2023/8/14