使用抗CD19抗体治疗自身免疫性疾病的制作方法

使用抗cd19抗体治疗自身免疫性疾病
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背景技术：

5.视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)是一种严重的自身免疫性炎性中枢神经系统疾病，患病率为0
·
5-4
·
4/100 000(cree ba,bennett jl,sheehan m等人,placebo-controlled study in neuromyelitis optica-ethical and design considerations[视神经脊髓炎的安慰剂对照研究-伦理和设计考虑].mult scler[多发性硬化症]2016；22:862-72.)。nmosd伴随视神经炎、横贯性脊髓炎以及较不常见地间脑发作、脑干发作和大脑半球发作。(cree ba,bennett jl,sheehan m等人,placebo-controlled study in neuromyelitis optica-ethical and design considerations[视神经脊髓炎的安慰剂对照研究-伦理和设计考虑].mult scler[多发性硬化症]2016；22:862-72.)。从发作中不完全恢复是典型的，并且患者有因呼吸衰竭而死亡的风险(wingerchuk dm,lennon va,lucchinetti cf,pittock sj,weinshenker bg.the spectrum of neuromyelitis optica[视神经脊髓炎谱系].lancet neurol[柳叶刀神经病学]2007；6:805-15.)。
[0006]
nmosd曾经被认为是多发性硬化症变型，而现在被认为是一种不同的疾病，其特征在于星形胶质细胞损伤、脱髓鞘和明显的神经元缺失；大多数损伤发生在急性发作期间(wingerchuk dm,lennon va,lucchinetti cf,pittock sj,weinshenker bg.the spectrum of neuromyelitis optica[视神经脊髓炎谱系].lancet neurol[柳叶刀神经病学]2007；6:805-15；fujihara k,misu t,nakashima i等人,neuromyelitis optica should be classified as an astrocytopathic disease rather than a demyelinating disease[视神经脊髓炎应归类为星形细胞病变性疾病而不是脱髓鞘疾病].clin exp neuroimmunol[临床与实验神经免疫学]2012；3:58-73.)。在60％-80％的患者中检测到针对星形细胞水通道的水通道蛋白4(aqp4)-免疫球蛋白g(igg)的高度特异性血清自身抗体，并且这些自身抗体可能是致病性的(weinshenker bg,wingerchuk dm,vukusic s等人,neuromyelitis optica igg predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis[视神经脊髓炎igg预测长节段性横贯性脊髓炎后的复发].ann neurol[神经学年鉴]2006；59:566-9；bennett jl,lam c,kalluri sr等人,intrathecal pathogenic anti-aquaporin-4antibodies in early neuromyelitis optica[早期视神经脊髓炎中的鞘内致病性抗水通道蛋白4抗体].ann neurol[神经学年
鉴]2009；66:617-29；jarius s,frederikson j,waters p等人,frequency and prognostic impact of antibodies to aquaporin-4in patients with optic neuritis[视神经炎患者中抗水通道蛋白4抗体的频率和预后影响].j neurol sci[神经科学杂志]2010；298:158-62；saadoun s,waters p,bell ba,vincent a,verkman as,papadopoulos mc.intra-cerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin gand human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice[大脑内注射视神经脊髓炎免疫球蛋白g和人补体引起小鼠视神经脊髓炎病灶].brain[脑]2010；133:349-61)。在存在补体反应或炎性t细胞反应的情况下，aqp4-igg导致疾病特异性中枢神经系统损伤(bennett jl,lam c,kalluri sr等人,intrathecal pathogenic anti-aquaporin-4antibodies in early neuromyelitis optica[早期视神经脊髓炎中的鞘内致病性抗水通道蛋白4抗体].ann neurol[神经学年鉴]2009；66:617-29.)。多条证据表明nmosd主要是由病理性自身抗体产生、促炎细胞因子分泌和b细胞抗原呈递导致的b细胞介导的障碍(bennett jl,o'connor kc,bar-or a等人,b lymphocytes in neuromyelitis optica[视神经脊髓炎中的b淋巴细胞].neurol neuroimmunol neuroinflamm[神经学：神经免疫学和神经炎症学]2015；2:e104.)。
[0007]
vib551是一种人化、亲和力优化、无岩藻糖基化的igg1κ单克隆抗体，其与b细胞表面抗原cd19结合。与识别和耗减一部分表达cd20的t淋巴细胞(除了b淋巴细胞)的抗cd20单克隆抗体相比(palanichamy a,jahn s,nickles d等人,rituximab efficiently depletes increased cd20-expressing t cells in multiple sclerosis patients[利妥昔单抗有效地耗减了多发性硬化症患者中增加的表达cd20的t细胞].j immunol[免疫学杂志]2014；193:580-6)，抗cd19抗体排他地识别和耗减来自b细胞谱系的淋巴细胞。


技术实现要素：

[0008]
本说明书提供了治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0009]
本说明书提供了治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中在施用该抗cd19抗体vib551之前，该患者未用抗cd20治疗持续长达6个月或长达12个月，任选地，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0010]
本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是星形细胞水通道的水通道蛋白4(aqp4)-igg+患者，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并
且其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg+患者，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0011]
在多个方面，该患者接受至少一次初始剂量的vib551。在多个方面，将vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。在多个方面，口服皮质类固醇与该初始vib551剂量共同施用给该患者。在特定的方面，口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。在一个方面，该抗cd20抗体是利妥昔单抗。
[0012]
在多个方面，该治疗是该患者的库尔茨克(kurtzke)扩展残疾严重程度量表(edss)恶化的减少。在多个方面，该患者的edss恶化的减少是：如果该患者具有为0的基线评分，则edss评分的恶化小于2分；如果该患者具有为1至5的基线评分，则恶化小于1分；或如果该患者具有为5.5或更多的基线评分，则恶化少于0.5分。
[0013]
在多个方面，该治疗是活动性磁共振成像(mri)病灶的数量减少。在多个方面，该活动性mri病灶是正扩大的t2 mri病灶。在特定的方面，该治疗是新mri病灶的数量减少。
[0014]
在多个方面，该治疗是该患者的改良兰金(rankin)评分恶化的减少。在特定的方面，该治疗是该患者的nmosd相关住院治疗的频率减少。在多个方面，该治疗是该患者的nmosd相关发作的风险减少。在一个方面，该nmosd相关发作的特征在于新症状出现或现有nmosd相关症状恶化。在特定的方面，该症状是眼症状。在多个方面，该眼症状是眼痛、视物模糊、视觉丧失或出现通过mri检测到的视神经病灶。在多个方面，该症状是脊髓症状。在一个方面，该脊髓症状是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征(lhermitte’s sign)、或可通过mri检测到的脊髓病灶。在多个方面，该症状是脑或脑干症状。在多个方面，该脑或脑干症状是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、或可通过mri检测到的脑或脑干病灶。在多个方面，该nmosd相关发作的风险减少介于60％和85％之间。在一个方面，该治疗是视神经炎的减少。在特定的方面，该治疗是nmosd相关发作严重程度的减轻。在多个方面，该nmosd相关发作严重程度的减轻是被分级为重度的nmosd相关发作的减少。在多个方面，该nmosd相关发作严重程度的减轻是需要住院治疗的nmosd发作的减少。在特定的方面，该治疗是该患者的nmosd相关疼痛的降低。在多个方面，该nmosd相关疼痛的降低是通过测量该患者的腿部疼痛来确定的。
[0015]
在多个方面，在每6个月第一次施用该300mg vib551之前两周，向该受试者施用初始300mg vib551剂量。在特定的方面，口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。在多个方面，该患者是aqp4-igg血清阳性。
[0016]
本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0017]
本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0018]
本说明书提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0019]
本说明书提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。本说明书提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0020]
在多个方面，该施用在至少六个月内耗减至少90％的循环cd20+b细胞。在多个方面，该施用不增加该患者的感染风险。在特定的方面，该vib551在该施用后的8天内耗减外周血cd20-浆母细胞和浆细胞。
[0021]
本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0022]
本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。本说明书提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0023]
在多个方面，减少该患者的nmosd相关残疾是减少该患者的nmosd相关残疾的恶化率。在多个方面，减少该患者的nmosd相关残疾是减轻该患者的nmosd相关残疾。在一个方
面，该nmosd相关残疾是神经系统残疾。在多个方面，减少该nmosd相关残疾是使用edss确定的。
[0024]
本说明书提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0025]
本说明书提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。本说明书提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0026]
在多个方面，该患者遭受的这些nmosd相关发作包括视神经炎、脊髓炎或脑干发作中的任一者或多者。在一个方面，该患者遭受的这些nmosd相关发作在临床上无症状。
[0027]
在多个方面，该患者接受至少一次初始剂量的vib551。在多个方面，将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。在多个方面，口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。在多个方面，该口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。在多个方面，该抗cd20抗体是利妥昔单抗。
[0028]
在多个方面，该vib551包含含有seq id no:1的氨基酸的重链可变区(vh)和含有seq id no:2的氨基酸的轻链可变区(vl)。
[0029]
本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0030]
本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg+患者，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，其中患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。本说明书提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg+患者，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
holding))；bat-4306f(百奥泰生物制药股份有限公司(bio-thera solutions))；bat-4406f(百奥泰生物制药股份有限公司)；bcd-132(博康生物技术公司(biocad biotechnology))；bvx-20(vaccinex公司(vaccinex))；cyt-202(再凌生物医药有限公司(cytovia therapeutics))；艾可瑞妥单抗(epcoritamab)(genmab公司(genmab))；gb-261(嘉和生物药业有限公司(genor biopharma))；gd-co1620(百提威生技股份有限公司(manysmart))；格菲妥单抗(glofitamab)(罗氏公司(roche))；hs-006(浙江海正药业股份有限公司(zhejiang hisun pharmaceutical))；igm-2323(igm生物科技公司(igm biosciences))；imm-0306(宜明昂科生物医药技术有限公司(immuneonco biopharma))；mil-62(北京天广实生物技术股份有限公司(beijing mabworks biotech))；mosunetuzumab(罗氏公司)；mrg-001(上海美雅珂生物技术有限责任公司(shanghai miracogen))；奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(罗氏公司)；奥瑞珠单抗(ocrelizumab)(罗氏公司；纽勤(niogen))；奥尼妥单抗(odronextamab)(再生元制药公司(regeneron))；奥法木单抗(ofatumumab)(genmab公司；诺华公司(novartis))；帕拉莫妥单抗(plamotamab)(xencor公司(xencor))；sm-09(中国抗体制药有限公司(sinomab bioscience))；trs-005(浙江特瑞思药业股份有限公司(zhejiang teruisi biopharma))；乌妥昔单抗(ublituximab)(revo biologics公司(revo biologics))；或ybl-031(y-biologics公司(y-biologics))。
[0042]
在多个方面，本披露提供了治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在多个方面，本披露提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0043]
如果将vib551用于治疗nmosd，它可以通过减少患者的库尔茨克扩展残疾严重程度量表(edss)的恶化，或通过减少患者的活动性磁共振成像(mri)病灶的数量，或通过减少患者的改良兰金评分的恶化，或通过减少患者的nmosd相关住院治疗的频率，或通过减少患者的nmosd相关发作的风险，或通过减少视神经炎，或通过减轻患者的nmosd相关发作的严重程度，或通过降低患者的疼痛，或通过减少患者的nmosd相关损害，或通过减少患者的nmosd相关发作来治疗nmosd。
[0044]
如果vib551通过减少患者的edss评分的恶化来治疗患者的nmosd，并且患者的基线edss评分为0，则患者的edss评分可能恶化小于2分，或者恶化小于1分，或者恶化小于.5分。对于基线评分为0的患者而言，这种edss评分恶化的减少可能是在至少6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段内。如果vib551通过减少患者的edss评分的恶化来治疗患者的nmosd，并且患者的基线评分为1至5，则患者的edss评分可能恶化小于1分，或者恶化小于.5分。对于基线edss评分为1至5的患者而言，这种恶化的减少可能是在超过6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段内恶化的减少。如果vib551通过减少患者的edss评分的恶化来治疗患者的nmosd，并且患者的基线edss评分为5.5或更多，则患者的edss评分可能恶化小于0.5分，或者恶化小于.25分。对于基线评分为5.5或更多的患者而言，这种恶化的减少可能是在超过6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10
年的时间段内edss评分恶化的减少。
[0045]
如果vib551通过减少活动性mri病灶的数量来治疗患者的nmosd，则治疗可能是减少正扩大的t2 mri病灶的数量，或者可能是减少新mri病灶的数量，或者可能是减少正扩大的t2 mri病灶的数量和新mri病灶的数量两者。病灶的减少可以是脑病灶的减少，脑干病灶的减少，脊髓病灶的减少，视神经病灶的减少，或者脑、脑干、脊髓和视神经中的任何两个或更多个的组合的病灶的减少。新mri病灶可能是临床上无症状的。
[0046]
如果vib551通过减少患者的改良兰金评分的恶化来治疗患者的nmosd，则恶化的减少可能是使得在至少6个月、或至少9个月、或至少1年、或至少2年、或至少3年、或至少4年、或至少5年、或至少7.5年、或至少10年的时间段内，患者的改良兰金评分的恶化小于2分或小于1分。
[0047]
如果vib551通过减少nmosd相关发作的风险来治疗患者的nmosd，则患者的发作风险可能减少介于60％和85％之间，或者可能减少介于65％和75％之间，或者可能减少介于70％和80％之间。患者的发作风险可能减少至少70％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％或至少80％。患者的发作风险可能减少70％、75％、76％、77％、78％、79％或80％。
[0048]
如果vib551通过减少nmosd相关发作的风险来治疗患者的nmosd，则由于减少了nmosd相关发作的风险，被治疗的患者无nmosd相关发作的概率在vib551治疗之后至少6个月内可能大于70％，或在vib551治疗之后至少12个月内大于70％，或在vib551治疗之后至少18个月内大于70％。由于减少了nmosd相关发作的风险，被治疗的患者无nmosd相关发作的概率在vib551治疗之后至少6个月内可能大于75％，或在vib551治疗之后至少12个月内大于75％，或在vib551治疗之后至少18个月内大于75％。此外，由于减少了nmosd相关发作的风险，被治疗的患者无nmosd相关发作的概率在vib551治疗之后至少6个月内可能大于80％，或在vib551治疗之后至少12个月内大于80％，或在vib551治疗之后至少18个月内大于80％。另外，由于减少了nmosd相关发作的风险，被治疗的患者无nmosd相关发作的概率在vib551治疗之后至少6个月内可能大于85％，或在vib551治疗之后至少12个月内大于85％，或在vib551治疗之后至少18个月内大于85％。
[0049]
此外，如果vib551通过减少nmosd相关发作的风险来治疗患者的nmosd，则由于减少了风险，被治疗的患者的nmosd相关发作的年化风险可能减少到介于0.18和0.08之间，或者可能减少到介于0.15和0.08之间，或者可能减少到0.14、或0.13、或0.12、或0.11、或0.10、或0.09、或0.08、或0.07。如果接受nmosd治疗的患者是aqp4-igg血清阳性，则患者的nmosd相关发作的年化风险可能减少到介于0.15和0.11之间，或减少到介于0.14和0.12之间，或者可能减少到0.14、0.13、0.12或0.11。如果接受nmosd治疗的患者是aqp4-igg血清阴性，则患者的nmosd相关发作的年化风险可能减少到介于0.09和0.07之间，或者可能减少到0.09、0.08或0.07。
[0050]
可以在治疗nmosd患者时减少其风险的nmosd相关发作可以是特征在于出现新nmosd症状或现有nmosd症状恶化的发作。新症状或现有症状可能是眼症状。如果新症状或现有症状是眼症状，则可能是眼痛、新的视神经病灶、正扩大的视神经病灶、视物模糊、视觉丧失或低对比度landolt c broken环视力表(landolt c broken rings chart)下降5个或更多个字符。新症状或现有症状可能是脊髓症状。如果新症状或现有症状是脊髓症状，则可
能是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、新的脊髓病灶或正扩大的脊髓病灶。新症状或现有症状可能是脑或脑干症状。如果新症状或现有症状是脑或脑干症状，则可能是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、新的脑或脑干病灶，或正扩大的脑或脑干病灶。新症状或正恶化的症状可能是眼症状、脊髓症状或脑/脑干症状中任两个或更多个的组合。它可能是这些症状中的任何两个、三个或四个的组合。
[0051]
如果vib551通过减少视神经炎来治疗患者的nmosd，则患者可经历眼痛减少、视觉丧失减少、视野丧失减少、色觉丧失减少或者随着眼睛运动的光闪耀或光闪烁感减少。视神经炎的减少可导致视觉改善和/或眼痛缓解。
[0052]
如果vib551通过减少患者的nmosd相关发作的严重程度来治疗患者的nmosd，则患者遭受的任何nmosd相关发作的严重程度可能被分级为轻度或中度，而不是分级为重度。轻度发作可以是短暂的发作，可以是仅需要最少治疗或治疗干预的发作，和/或可能不干扰日常生活的惯常活动的发作。中度发作可以是可通过特定的另外的治疗干预缓解的发作。任何中度发作都可能干扰日常生活的惯常活动和/或引起不适，但不会对患者造成重大或永久性的伤害风险。患者的nmosd相关发作的严重程度的减轻可能是患者遭受的被分级为重度的发作的减少。这种重度发作可能是需要强化治疗干预、中断日常生活的惯常活动或显著影响患者临床状态的发作。这样的重度发作可能需要住院治疗。
[0053]
如果vib551通过降低患者的疼痛来治疗患者的nmosd，则该降低可能通过患者眼、腿、手臂、上背部和/或下背部疼痛的降低来确定。疼痛的降低可能发生在这些区域中的任一个、任两个、任三个、任四个或所有五个区域。疼痛的降低可以通过疼痛数字等级量表(prs)来测量。可以相对于基线prs水平在1到10的范围内监测疼痛的降低。疼痛的降低可以是量表上至少1、量表上至少2、量表上至少3、量表上至少4或量表上至少5的疼痛的降低。疼痛的降低可以是量表上介于1-5之间的疼痛的降低，或量表上介于1-3之间的疼痛的降低，或量表上介于1-2之间的疼痛的降低。
[0054]
如果vib551通过减少nmosd相关损害来治疗患者的nmosd，则nmosd相关损害可能是患者发生临床上无症状的新mri病灶。如果nmosd相关损害是发生临床上无症状的新mri病灶，则它可能在未经历nmosd相关发作的症状的患者或经历nmosd相关发作的症状的患者中发生。
[0055]
如果临床上无症状的新mri病灶在未经历nmosd相关发作的症状的患者中发生，则vib551可以减少临床上无症状的新mri病灶在患者的任一个或多个域(例如，脑/脑干、视神经或脊髓)中的发生或在其中发生的可能性。减少临床上无症状的新mri病灶的发生或发生可能性可以是预防临床上无症状的新mri病灶的发生。未经历nmosd相关发作的症状且其nmosd相关损害被vib551减少的患者可以是持续至少3个月、至少6个月，至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月或至少24个月未经历nmosd相关发作的症状的患者。在使用vib551治疗患者期间，向未经历nmosd相关发作的症状的患者施用vib551可以减少临床上无症状的新mri病灶的发生或发生可能性。向未经历nmosd相关发作的症状的患者施用vib551可能导致在施用第一剂vib551后1个月内、2个月内或3个月内开始的新mri病灶的发生或发生可能性的减少，并可能在施用第一剂vib551之后持续至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个
月或至少60个月。
[0056]
如果临床上无症状的新mri病灶在经历了nmosd相关发作的症状的患者中发生，则vib551可以减少患者经历了nmosd相关发作的症状的域以外的域中的临床上无症状的新mri病灶的发生或发生可能性。例如，如果患者在脊髓中经历nmosd相关发作的症状，则vib551可以减少视神经或脑/脑干或两者中新mri病灶的发生或发生可能性。如果vib551减少与nmosd相关发作关联的临床上无症状的新mri病灶的发生或减少其发生可能性，则它可以完全减少，即预防患者的临床上无症状的新mri病灶的发生。此外，vib551不仅可以减少经历nmosd相关发作的症状的患者的临床上无症状的新mri病灶或减少其可能性，还可以减少患者经历nmosd相关发作的症状的域中的新mri病灶的发生或减少其发生可能性。
[0057]
vib551还可用于减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法中。在多个方面，本披露提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在多个方面，本披露提供了减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。如果vib551用于减少患者的活动性mri病灶的方法中，则vib551可以减少患者的新病灶和正扩大的病灶的累积总数。如果vib551用于减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法中，则vib551可以减少患者的新钆[gd]增强病灶、新t2病灶和正扩大的t2病灶的累积总数。如果vib551用于减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法中，则vib551可以减少患者的新t2病灶的数量和患者的正扩大的t2病灶的数量。如果vib551用于减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法中，则vib551可以减少患者的新t2病灶的数量或患者的正扩大的t2病灶的数量。减少的患者的活动性mri病灶可能是脑/脑干、脊髓和视神经的累积病灶，或可能是脑/脑干、脊髓或视神经中的一者或两者中的病灶。减少的患者的活动性mri病灶可能是临床上有症状的或临床上无症状的mri病灶。如果这些mri病灶在临床上无症状，则它们可能是发生在未经历nmosd相关发作的症状的患者中的新mri病灶。如果这些mri病灶在临床上无症状，则它们可能是患者中发生的与nmosd相关发作关联的新mri病灶，但并不在与患者经历nmosd相关发作的症状的域相同的域中。
[0058]
还可以将vib551用于减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法中。在多个方面，本披露提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。在多个方面，本披露提供了减少需要nmosd治疗的aqp4-igg+患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。如果vib551用于减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法中，则vib551可以将aqp4-igg滴度减少75％至100％、或75％至90％、或75％至85％、或80％至100％、或85％至100％、或90％至95％、或75％、80％、85％、90％、95％或100％。vib551可以在施用vib551剂量之后至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至
少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月的持续时间段内减少aqp4-igg滴度。
[0059]
vib551还可用于减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法中。在多个方面，本披露提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在多个方面，本披露提供了减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。减少患者的nmosd相关残疾可以是减少患者的nmosd相关残疾的恶化，或者可以是减轻患者的nmosd相关残疾。nmosd相关残疾可能是神经系统残疾或神经系统残疾的表现。nmosd相关残疾的特征可以是眼痛、色觉丧失、视觉整体丧失、视物模糊、复视、全身无力或瘫痪、手臂或腿部无力或瘫痪、神经根痛、未受控制的呃逆、未受控制的恶心或呕吐、膀胱或肠道失控、瘫痪和/或疲劳中的一者或多者。
[0060]
nmosd相关残疾的减少可以使用edss来确定，或者可以使用改良兰金量表(mrs)来确定，或者可以使用edss和mrs来确定。在施用一个剂量的vib551或施用第一剂vib551的6至12个月内、6至8个月内或6至7个月内，可以检测到nmosd相关残疾的减少。
[0061]
如果使用edss确定nmosd相关残疾的减少，则nmosd相关残疾的减少可以是患者edss评分恶化的减少或患者edss评分的下降。
[0062]
如果nmosd相关残疾的减少是患者edss评分恶化的减少，并且患者的基线edss评分为0，则恶化的减少可能是这样的，如果患者的edss评分恶化，则它在一定时间段内恶化至评分为.5，或评分不超过1，或评分不超过1.5，或评分不超过2。基线评分为0分的患者恶化到评分为.5、不超过1、不超过1.5或不超过2的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。如果nmosd相关残疾的减少是患者edss评分恶化的减少，并且患者的基线edss评分为1至5，则恶化的减少可以是在一定时间段内患者edss评分恶化.5分或不超过1分。基线评分为1至5的患者恶化.5分或不超过1分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。如果nmosd相关残疾的减少是患者edss评分恶化的减少，并且患者的基线edss评分为5.5或更多，则恶化的减少可以是患者edss评分恶化不超过.5分。基线评分为5.5的患者恶化不超过.5分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。患者的基线edss评分可在施用第一剂vib551的大约1个月、2周、1周、3天、2天或1天内确定。患者的基线edss评分可与施用第一剂vib551同时确定，或者可以在施用第一剂vib551的1天内、2天内、3天内、1周内、2周内或1个月内确定。
[0063]
如果减少nmosd相关残疾是使患者的edss评分下降，则患者的edss评分可降低至少.5分、或至少1分、或至少1.5分、或至少2分。患者的edss评分下降或降低至少.5、至少1、至少1.5或至少2分可以在大约2周、大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、大约6个月、大约9个月、大约12个月或大约18个月的时间段内发生。患者edss评分下降或患者edss评分降低的时间段可以在施用第一剂vib551的1个月、2周、1周、3天、2天或1天内开始；或者它可以与第一剂vib551的施用同步；或者它可以在施用第一剂vib551的1天内、2天内、3天内、1周内、2周内或1个月内开始。患者edss评分下降或降低的时间段可以在
nmosd发作时开始，或者可以在nmosd发作的时间起1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内开始。
[0064]
如果使用mrs确定nmosd相关残疾的减少，则nmosd相关残疾的减少可以是患者mrs评分恶化的减少或患者mrs评分的下降。
[0065]
如果nmosd相关残疾的减少是患者mrs评分恶化的减少，则mrs评分恶化的减少可以是患者的基线mrs评分在一定时间段内恶化不超过.5分、或不超过1分、或不超过1.5分、或不超过2分。患者基线mrs评分恶化不超过.5分、不超过1分、不超过1.5分或不超过2分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。从确定恶化减少起的患者基线mrs评分可以是在施用第一剂vib551之前大约1个月、大约2周、大约1周、大约3天、大约2天或大约1天时的患者mrs评分。患者基线mrs评分可以是在施用第一剂vib551时的患者mrs评分，或可以是在施用第一剂vib551后1天内、2天内、3天内、1周内、2周内或1个月内的患者mrs评分。
[0066]
如果减少nmosd相关残疾是使患者的mrs评分下降，则患者的mrs评分可能下降或降低至少.5分、或至少1分、或至少1.5分、或至少2分。患者mrs评分下降或降低至少.5、至少1、至少1.5或至少2分可以是发生在大约2周、大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、大约6个月、大约9个月、大约12个月或大约18个月的时间段内的下降或降低。患者mrs评分下降的时间段可以在施用第一剂vib551的1个月、2周、1周、3天、2天或1天内开始；或者它可以与第一剂vib551的施用同步；或者它可以在施用第一剂vib551的1天、2天、3天、1周、2周或1个月内发生。患者mrs评分下降的时间段可以在nmosd发作时开始，或者可以在nmosd发作的时间起1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内开始。
[0067]
还可以将vib551用在减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法中，其中该患者之前接受了抗cd20抗体。在多个方面，本披露提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在多个方面，本披露提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用约300mg剂量的抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间没有出现nmosd发作。例如，在施用vib551之前，患者可能已经接受了长达1个月、长达2个月、长达4个月、长达6个月、长达12个月、长达2年、长达3年、长达4年、长达5年、长达6年、或更长时间的抗cd20抗体疗法。典型地，在施用vib551之前，先前接受了至少12个月的抗cd-20抗体。vib551可以按约300mg vib551的剂量施用，任选地接下来随后在其后每6个月施用另外的一剂或多剂300mg的vib551。
[0068]
还可以将vib551用于治疗患者的nmosd的方法中。在多个方面，该方法包括向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，任选地作为单一疗法，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗了至少12个月和多达5年，并且其中在停止抗cd20疗法后施用一剂或多剂约300mg的抗cd19抗体vib551，每一剂vib551间隔约6个月施用。
[0069]
在多个方面，治疗患者的nmosd的方法包括向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，任选地作为单一疗法，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中在1、2或3次nmosd相关发作后停止了抗cd20疗法并且其中在停止抗cd20疗法后施用一剂或多剂约
300mg的抗cd19抗体vib551，每一剂vib551间隔约6个月施用。
[0070]
在多个方面，本披露提供了减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。患者的nmosd相关发作的减少可以是患者在第一时间段内遭受的nmosd相关发作的次数相对于第二时间段的减少。第一时间段可以在施用第一剂vib551之后发生，并且第二时间段可以在施用第一剂vib551之前发生。第一时间段可以在施用第一剂vib551之后立即开始，并且第二时间段可以在紧临施用第一剂vib551之前结束。第一和第二时间段的时间长度可以相等。例如，第一和第二时间段可以都是至少6个月、或6个月、或至少12个月、或12个月、或至少18个月、或18个月、或至少24个月、或24个月、或至少30个月、或30个月、或至少36个月、或36个月、或至少42个月、或42个月、或至少48个月、或48个月、或至少54个月、或54个月、或至少60个月、或60个月。
[0071]
患者在第一时间段遭受的nmosd相关发作的次数相对于第二时间段的减少可以使得患者在第一时间段遭受相对于第二时间段至少少1次发作、或少1次发作、或至少少2次发作、或少2次发作、或至少少3次发作、或少3次发作、或至少少4次发作、或少4次发作、或至少少5次发作、或少5次发作。患者在第一和/或第二时间段遭受的nmosd相关发作可能是作为视神经炎发作、脊髓炎发作或脑干发作的nmosd相关发作。如果患者在第一时间段遭受nmosd相关发作，则该nmosd相关发作可能与患者在第二时间段内遭受的一种或多种nmosd相关发作在同一域，或可能不在同一域，例如视神经、脊髓或脑/脑干。
[0072]
患者遭受的nmosd相关发作(其次数在需要nmosd治疗的患者中可能减少)可以是如下nmosd相关发作，其特征在于出现新nmosd症状或现有nmosd症状恶化，或出现可能有症状或可能无症状的新mri病灶。
[0073]
如果nmosd相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是眼症状。如果新症状或正恶化的症状是眼症状，则可能是眼痛、新的视神经病灶、正扩大的视神经病灶、视物模糊、视觉丧失或低对比度landolt c broken环视力表下降5个或更多个字符。特征在于新的眼症状或现有眼症状恶化的nmosd相关发作可能进一步/替代性地满足以下标准中的任一项或多项：自最近的临床访视以来高对比度landolt c broken环视力表下降》15个字符(如在先前受影响的眼中测量的)且没有其他眼科解释；自最近的临床访视以来cf(数手指)至nlp(无光感)减少≥2步(如在先前受影响的眼中测量的)且没有其他眼科解释；自最近的临床访视以来低对比度landolt broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且受影响的眼中出现新的rapd(相对性瞳孔传入缺陷)；自最近的临床访视以来低对比度landolt broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且对侧眼中出现先前记录的rapd丧失；自最近的临床访视以来高对比度landolt c broken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且受影响的眼中出现新的rapd；自最近的临床访视以来高对比度landolt c broken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且对侧眼中出现先前记录的rapd丧失；自最近的临床访视以来cf至nlp减少≥1步
§
(如在先前受影响的眼中测量的)且受影响的眼睛中出现新的rapd；自最近的临床访视以来cf至nlp减少≥1步
§
(如在先前受影响的眼中测量的)且对侧眼中出现先前记录的rapd丧失；自最近的临床访视以来
低对比度landolt c broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且相应视神经中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶；自最近的临床访视以来高对比度landolt cbroken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且相应视神经中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶；自最近的临床访视以来cf至nlp减少≥1步
§
(如在先前受影响的眼中测量的)且相应视神经中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶。
[0074]
如果nmosd相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是脊髓症状。如果新症状或正恶化的症状是脊髓症状，则可能是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、新的脊髓病灶或正扩大的脊髓病灶。特征在于新的脊髓症状或现有脊髓症状恶化的nmosd相关发作可能进一步/替代性地满足以下标准中的任一项或多项：与最近的临床访视相比，至少一项相关(锥体、膀胱/肠、感觉)fss恶化≥2分；与最近的临床访视相比，edss评分恶化≥1分(如果先前的edss评分≥5
·
5)；与最近的临床访视(当最近的临床访视评分≥1时)相比，至少两项相关(锥体、膀胱/肠、感觉)fss恶化≥1分，且脊髓中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶；与最近的访视(如果先前的edss评分≥5
·
5)相比，edss评分恶化≥0
·
5分，并且脊髓中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶。
[0075]
如果nmosd相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是脑或脑干症状。如果新症状或现有症状是脑或脑干症状，则可能是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、新的脑或脑干病灶，或正扩大的脑或脑干病灶。特征在于新的脑/脑干症状或现有脑/脑干症状恶化的nmosd相关发作可能进一步/替代性地满足以下标准中的任一项或多项：孤立的(最近的临床访视时不存在)顽固性恶心、呕吐和/或呃逆持续》48小时，且脑干中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶；与最近的临床访视相比，至少一项相关(脑干、小脑)fss恶化≥2分，并且脑干中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶；与最近的临床访视相比，至少一项相关(大脑、感觉、锥体)fss恶化≥2分(最近的访视时评分≥3)，并且与临床表现一致，脑中出现新的gd增强的或新的/正扩大的t2 mri病灶。
[0076]
nmosd相关发作可以是特征在于眼、脊髓或脑/脑干中的任一者、两者或更多者中的新症状和/或正恶化的症状的任何组合的发作。nmosd相关发作可以是特征在于两种、三种或四种症状的任何组合或针对眼、脊髓或脑/脑干中的任一者或多者鉴定的其他标准的发作。
[0077]
此外，nmosd相关发作可以是特征在于患者出现新mri病灶的发作。新mri病灶可能但不一定有症状。
[0078]
在本文披露的方法中，施用vib551的nmosd患者可以是或可以不是aqp4-igg血清阳性。在施用vib551之前，可以对nmosd患者进行aqp4-igg筛选。在多个方面，在本文披露的任一方法中，vib551可施用给血清nfl水平相对于基线水平增加的患者(如美国临时申请号63/052,093和63/071,092所述，将其通过引用以其全文并入本文)。在多个方面，将vib551施用给sgfap浓度为约160pg/ml、约165pg/ml、约166pg/ml、约167pg/ml、约168pg/ml、约169pg/ml、约170pg/ml、约171pg/ml、约172pg/ml、或约173pg/ml或更大的患者(如美国临时申请号63/046,133所述，将其通过引用以其全文并入本文)。如果将vib551施用给sgfap浓
度为约160pg/ml、约165pg/ml、约166pg/ml、约167pg/ml、约168pg/ml、约169pg/ml、约170pg/ml、约171pg/ml、约172pg/ml、或约173pg/ml或更大的患者，则在施用之前，该患者的sgfap浓度可能被确定为约160pg/ml、约165pg/ml、约166pg/ml、约167pg/ml、约168pg/ml、约169pg/ml、约170pg/ml、约171pg/ml、约172pg/ml、或约173pg/ml或更大。
[0079]
在多个方面，除vib551以外的抗cd19抗体例如mor00208(又称为xmab 5574或tafasitamab；披露于美国专利申请号20170137516中)可用于本文披露的治疗方法中。在这些方面中的某些方面，本披露提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在多个方面，本披露提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，该抗cd20抗体可能是利妥昔单抗(wo 94/11026中的抗体c2b8)。在多个方面，之前可能用于治疗患者的抗cd20抗体是abp-300(abpro公司)；b-001(上海医药集团股份有限公司)；bat-4306f(百奥泰生物制药股份有限公司)；bat-4406f(百奥泰生物制药股份有限公司)；bcd-132(博康生物技术公司)；bvx-20(vaccinex公司)；cyt-202(再凌生物医药有限公司)；艾可瑞妥单抗(genmab公司)；gb-261(嘉和生物药业有限公司)；gd-co1620(百提威生技股份有限公司)；格菲妥单抗(罗氏公司)；hs-006(浙江海正药业股份有限公司)；igm-2323(igm生物科技公司)；imm-0306(宜明昂科生物医药技术有限公司)；mil-62(北京天广实生物技术股份有限公司)；mosunetuzumab(罗氏)；mrg-001(上海美雅珂生物技术有限责任公司)；奥比妥珠单抗(罗氏公司)；奥瑞珠单抗(罗氏公司；纽勤)；奥尼妥单抗(再生元制药公司)；奥法木单抗(genmab公司；诺华公司))；帕拉莫妥单抗(xencor公司)；sm-09(中国抗体制药有限公司)；trs-005(浙江特瑞思药业股份有限公司)；乌妥昔单抗(revo biologics公司)；或ybl-031(y-biologics公司)。
[0080]
在多个方面，施用给患者的抗cd19抗体，如果除了是vib551(又称为medi551，uplizna
tm
或伊尼比珠单抗；披露于美国申请号11/852,106和国际申请号pct/us 20/29613，将其通过引用以其全文并入本文)，可以是例如以下中的任一者：mor00208(又称为xmab 5574或tafasitamab；披露于美国专利申请号20170137516中，将其通过引用以其全文并入本文)；博纳吐单抗(blinatumomab)(美商安进公司(amgen)；安斯泰来公司(astellas)；micromet公司(micromet))；loncastuximab tesirine(adc治疗公司(adc therapeutics))；gtb-1550/oxs-1550(oxis生物技术公司(oxis biotech inc))；奥贝利单抗(obexelimab)/xmab5871(xencor公司)；afm11(affimed公司(affimed))；或雷星-考妥昔单抗(coltuximab/ravtansine)(免疫原公司(immunogen inc))。
[0081]
在多个方面，如果抗cd19抗体vib551在本文披露的任一方法中施用，则vib551可具有如图4所示的vh氨基酸序列和vl氨基酸序列。在多个方面，vib551可包含含有seq id no:1的氨基酸的重链可变区(vh)和含有seq id no:2的氨基酸的轻链可变区(vl)。在这些方法中施用的vib551可以具有如图4所示的vh氨基酸序列和vl氨基酸序列，但除了不改变vib551氨基酸序列的功能的一个或多个氨基酸残基变化。氨基酸变化的数量可以是1个氨基酸残基变化、2个氨基酸残基变化、3个氨基酸残基变化、4个氨基酸残基变化或5个氨基酸残基变化。在特定的方面，用于本文披露的方法中的vib551与图4披露的vh和vl序列具有至
少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性。这些方法中施用的vib551可含有如图4和序列表1所示的vh和vl序列的互补决定区(cdr)氨基酸序列，但可在图4和表1所示的vh和vl结构域序列的构架区(即除了cdr残基之外的残基)中具有一个或多个改变。替代性地，在本文披露的任一方法中施用的vib551可具有如图9所示的重链氨基酸序列和轻链氨基酸序列。在多个方面，vib551可包含含有seq id no:3的氨基酸的重链和含有seq id no:4的氨基酸的轻链。在这些方法中施用的vib551可以具有如图9所示的重链氨基酸序列和轻链氨基酸序列，但除了不改变vib551氨基酸序列的功能的一个或多个氨基酸残基变化。氨基酸变化的数量可以是1个氨基酸残基变化、2个氨基酸残基变化、3个氨基酸残基变化、4个氨基酸残基变化或5个氨基酸残基变化。在多个方面，用于本文披露的方法中的vib551与图9披露的重链和轻链序列具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性。
[0082]
表1.vib551
[0083][0084]
在本文披露的任何方法中，如果vib551是向有需要的患者施用的抗cd19抗体，则可以将该vib551按约300mg的剂量施用。在多个方面，可以将该vib551按约250mg至约350mg、约275mg至约325mg、约290mg至约310mg、约205mg至约305mg的剂量施用，或可以是300mg的剂量。在多个方面，该患者可接受一次或多次初始剂量的vib551。在一个方面，该患者可接受一、二、三次或更多次的初始剂量。在特定的方面，初始剂量可以是约300mg。在多个方面，可以将该vib551按约250mg至约350mg、约275mg至约325mg、约290mg至约310mg、约205mg至约305mg的初始剂量、或300mg的初始剂量施用。在特定的方面，可以将vib551以约300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以约300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以约300mg的剂量静脉内施用。
[0085]
如果vib551在本文披露的方法中施用，则它可以按约每6个月一次的间隔施用。在多个方面，可以静脉内施用vib551。大约每6个月可以是每6个月、每180天、每170至190天、每175至185天、每175至190天或每170至185天施用。大约每6个月可以是每26周、每25周、每27周、每25至27周、每25至26周或每26至27周施用。在该方法中在每大约6个月施用vib551之前，可以向nmosd患者施用初始vib551剂量。初始vib551剂量可在大约每6个月vib551给药之前大约2周施用。在每大约6个月vib551给药之前大约2周施用初始vib551剂量可以是在大约6个月vib551给药之前12天、13天、14天、15天或16天施用初始vib551剂量。初始vib551剂量可以与口服皮质类固醇共同施用或可以不与其共同施用。
[0086]
在多个方面，本披露提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg+患者，其中将该vib551以300mg的第一
初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。在一个方面，本披露提供了治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg+患者，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。在多个方面，该抗cd20抗体是利妥昔单抗(wo 94/11026中的抗体c2b8)。
[0087]
还提供了用于使用抗cd19抗体vib551治疗患有aqp4-igg血清阳性nmosd的儿科患者的方法。儿科患者的nmosd可根据以下标准确定：wingerchuk等人“international consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[视神经脊髓炎谱系障碍的国际共识诊断标准].neurology[神经学].”2015；85(2):177-89。虽然受试者通常是aqp4-igg血清阳性的，但也设想了患有nmosd但aqp4-igg血清阴性的受试者。在多个方面，患者在治疗前一年内会出现一次或多次nmosd急性复发，或在过去的2年内出现2次或更多次nmosd急性复发。儿科受试者可以是男性或女性，并且年龄范围可以在从2岁至《18岁；例如，2岁至《6岁、6岁至《12岁、12岁至《18或2岁至《12岁。
[0088]
施用给儿科患者的剂量由体重决定。如果受试者的体重≤37.5kg，则施用8mg/kg iv。如果患者的体重》37.5kg，则受试者接受300mg iv。体重从≤37.5kg转变至》37.5kg且同时接受抗cd19抗体vib551疗法的受试者可以将方案从8mg/kg转换至300mg。抗cd19抗体vib551通常作为单一疗法施用。第一剂后，随后可施用一次或多次剂量。随后的剂量可以间隔约24至28周、间隔约12个月、间隔约30个月、间隔约36个月、或间隔约48个月，只要需要就维持疗法。抗cd19抗体vib551通常作为单一疗法施用，但在儿科患者治疗的早期阶段，可与皮质类固醇共同施用。但是，在开始抗体疗法后不久，皮质类固醇疗法通常逐渐减少，例如，在施用第一剂后的1周、2周、3周或4周。在多个方面，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。
[0089]
单克隆抗体vib 551可向乙肝病毒携带者施用。据报道，之前接受抗cd20单克隆抗体疗法的乙肝病毒携带者，在治疗期间或治疗后，其b细胞数量减少，暴发性肝炎、加重性肝炎或肝衰竭导致的死亡减少。也报道了这些患者出现乙肝病毒复活。然而，使用抗cd19单克隆抗体vib 551未见这些反应的报道。不过，为了提升患者的信心和健康管理，可以在开始vib 551疗法前评估患者的hbv状态和/或可以通过定期肝功能测试和肝炎病毒标志物监测来监测患者的乙肝病毒复活的体征和症状。
[0090]
对于已经在接受hbv感染疗法的患者，可使用参数(例如alt(丙氨酸转氨酶)/ast(天冬氨酸转氨酶)比率升高或波动和血清病毒载量增加)监测其肝状态(villadolid等人,“hepatitis b reactivation and rituximab in the oncology practice[乙肝复活和肿瘤学实践中的利妥昔单抗]”.oncologist[肿瘤学家].2010；15(10):1113-21)。
[0091]
施用抗cd19抗体vib551之前，可以测试患者的hbv状态。例如，使用如下血液测试。首先，准备患者的血样，获得血清，并且测量hbs抗原(以下简称hbsag)。如果hbsag测试呈阳
浆母细胞和浆细胞。在至少六个月内耗减至少90％的循环cd20+b细胞的剂量也可以减少需要nmosd治疗的患者的浆细胞基因特征，或可以消除需要nmosd治疗的患者的浆细胞基因特征。耗减至少90％的循环cd20+b细胞的剂量可以在超过六个月内耗减循环cd20+b细胞。它可以在至少9个月或至少1年内耗减至少90％的循环cd20+b细胞。
[0098]
在治疗方法中在至少六个月内耗减至少90％的循环cd20+b细胞的vib551剂量也不增加nmosd患者的感染风险。相对于施用vib551之前的感染风险，nmosd患者的感染风险可不增加。与未用vib551治疗的nmosd患者相比，nmosd患者的感染风险可不增加。感染风险可能是如下的感染风险或导致如下的风险：典型肺炎、β溶血性链球菌感染、支气管炎、结膜炎、病毒性结膜炎、真菌性皮肤感染、病毒性胃肠炎、胃肠道感染、牙龈炎、膀胱炎、带状疱疹、流感、喉炎、病毒性脑膜炎、肌肉脓肿、口腔疱疹、外耳炎、牙周炎、肺炎、鼻炎、视网膜炎、肾盂膀胱炎、鼻窦炎、尿路感染、股癣、脓毒性休克或上呼吸道感染。
[0099]
本文提供的任一方法可以在施用抗cd19抗体(例如vib551)之前进一步包括以下步骤：(i)鉴定之前已经用抗cd20抗体治疗的患者；(ii)确定该患者在用抗cd20抗体治疗期间遭受过至少一次nmosd发作或在最后一剂抗cd20抗体的6个月内遭受过至少一次nmosd发作，以及(iii)基于确定的结果，选择患者以便施用抗cd19抗体。
[0100]
本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文描述的具体方面的许多等效形式。此类等效形式旨在为所附权利要求所涵盖。
[0101]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本说明书，其程度就像明确且单独地指出每一份单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文一样。
[0102]
本发明的编号的实施例
[0103]
虽然有所附权利要求书，但本披露阐述了以下编号的实施例：
[0104]
实施例1.一种治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：
[0105]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0106]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0107]
实施例2.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0108]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0109]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0110]
实施例3.如实施例1或实施例2所述的方法，其中将vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0111]
实施例4.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0112]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0113]
其中该患者是星形细胞水通道的水通道蛋白4(aqp4)-免疫球蛋白(ig)g
+
患者，
[0114]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，
[0115]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0116]
实施例5.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0117]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0118]
其中该患者是aqp4-igg
+
患者，
[0119]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，
[0120]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0121]
实施例6.如实施例3-5中任一项所述的方法，其中该患者接受至少一次初始剂量的vib551。
[0122]
实施例7.如实施例3-6中任一项所述的方法，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。
[0123]
实施例8.如实施例6或实施例7所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始vib551剂量共同施用给该患者。
[0124]
实施例9.如实施例8所述的方法，其中该口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。
[0125]
实施例10.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中该抗cd20抗体是利妥昔单抗。
[0126]
实施例11.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的库尔茨克扩展残疾严重程度量表(edss)恶化的减少。
[0127]
实施例12.如实施例11所述的方法，其中该患者的edss恶化的减少是：
[0128]
如果该患者具有为0的基线评分，则edss评分的恶化小于2分；
[0129]
如果该患者具有为1至5的基线评分，则恶化小于1分；或
[0130]
如果该患者具有为5.5或更多的基线评分，则恶化少于0.5分。
[0131]
实施例13.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是活动性磁共振成像(mri)病灶的数量减少。
[0132]
实施例14.如实施例13所述的方法，其中这些活动性mri病灶是正扩大的t2 mri病灶。
[0133]
实施例15.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是新mri病灶的数量减少。
[0134]
实施例16.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的改良兰金评分恶化的减少。
[0135]
实施例17.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关住院治疗的频率减少。
[0136]
实施例18.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关发作的风险减少。
[0137]
实施例19.如实施例18所述的方法，其中该nmosd相关发作的特征在于新症状出现或现有nmosd相关症状恶化。
[0138]
实施例20.如实施例19所述的方法，其中该症状是眼症状。
[0139]
实施例21.如实施例20所述的方法，其中该眼症状是眼痛、视物模糊、视觉丧失或出现通过mri检测到的视神经病灶。
[0140]
实施例22.如实施例19所述的方法，其中该症状是脊髓症状。
[0141]
实施例23.如实施例22所述的方法，其中该脊髓症状是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、或可通过mri检测到的脊髓病灶。
[0142]
实施例24.如实施例19所述的方法，其中该症状是脑或脑干症状。
[0143]
实施例25.如实施例24所述的方法，其中该脑或脑干症状是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、或可通过mri检测到的脑或脑干病灶。
[0144]
实施例26.如实施例18所述的方法，其中该nmosd相关发作的风险减少介于60％和85％之间。
[0145]
实施例27.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是视神经炎的减少。
[0146]
实施例28.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是nmosd相关发作严重程度的减轻。
[0147]
实施例29.如实施例28所述的方法，其中该nmosd相关发作严重程度的减轻是被分级为重度的nmosd相关发作的减少。
[0148]
实施例30.如实施例28所述的方法，其中该nmosd相关发作严重程度的减轻是需要住院治疗的nmosd发作的减少。
[0149]
实施例31.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关疼痛的降低。
[0150]
实施例32.如实施例31所述的方法，其中该nmosd相关疼痛的降低是通过测量该患者的腿部疼痛来确定的。
[0151]
实施例33.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中在每6个月第一次施用该300mg vib551之前两周，向该受试者施用初始300mg vib551剂量。
[0152]
实施例34.如实施例33所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。
[0153]
实施例35.如实施例1或实施例2所述的方法，其中该患者是aqp4-igg血清阳性。
[0154]
实施例36.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：
[0155]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0156]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0157]
实施例37.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：
[0158]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0159]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0160]
实施例38.如实施例36或37所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0161]
实施例39.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：
[0162]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0163]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，
[0164]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0165]
实施例40.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：
[0166]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0167]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，
[0168]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0169]
实施例41.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：
[0170]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0171]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0172]
实施例42.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：
[0173]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0174]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0175]
实施例43.如实施例41或42所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0176]
实施例44.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：
[0177]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0178]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，
[0179]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0180]
实施例45.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：
[0181]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0182]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，
[0183]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0184]
实施例46.如实施例1-45中任一项所述的方法，其中该施用在至少六个月内耗减至少90％的循环cd20+b细胞。
[0185]
实施例47.如实施例1-46中任一项所述的方法，其中该施用不增加该患者感染的风险。
[0186]
实施例48.如实施例1-47中任一项所述的方法，其中该vib551在该施用后的8天内耗减外周血cd20-浆母细胞和浆细胞。
[0187]
实施例49.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：
[0188]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0189]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0190]
实施例50.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：
[0191]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0192]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0193]
实施例51.如实施例49或50所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0194]
实施例52.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：
[0195]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0196]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，
[0197]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0198]
实施例53.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：
[0199]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0200]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，
[0201]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0202]
实施例54.如实施例49-53中任一项所述的方法，其中减少该患者的nmosd相关残疾是减少该患者的nmosd相关残疾的恶化率。
[0203]
实施例55.如实施例49-54中任一项所述的方法，其中减少该患者的nmosd相关残疾是减轻该患者的nmosd相关残疾。
[0204]
实施例56.如实施例49-55中任一项所述的方法，其中该nmosd相关残疾是神经系统残疾。
[0205]
实施例57.如实施例49-56中任一项所述的方法，其中减少该nmosd相关残疾是使用edss确定的。
[0206]
实施例58.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：
[0207]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0208]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0209]
实施例59.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：
[0210]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0211]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0212]
实施例60.如实施例58或59所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0213]
实施例61.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：
[0214]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0215]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，
[0216]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0217]
实施例62.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：
[0218]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0219]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，
[0220]
其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。
[0221]
实施例63.如实施例61或实施例62所述的方法，其中该患者遭受的这些nmosd相关发作包括视神经炎、脊髓炎或脑干发作中的任一者或多者。
[0222]
实施例64.如实施例63所述的方法，其中该患者遭受的这些nmosd相关发作在临床上无症状。
[0223]
实施例65.如实施例36-64中任一项所述的方法，其中该患者接受至少一次初始剂量的vib551。
[0224]
实施例66.如实施例65所述的方法，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。
[0225]
实施例67.如实施例66所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。
[0226]
实施例68.如实施例67所述的方法，其中该口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。
[0227]
实施例69.如实施例36-68中任一项所述的方法，其中该抗cd20抗体是利妥昔单抗。
[0228]
实施例70.如实施例1-69中任一项所述的方法，其中该vib551包含含有seq id no:1的氨基酸的重链可变区(vh)和含有seq id no:2的氨基酸的轻链可变区(vl)。
[0229]
实施例71.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0230]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，
[0231]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0232]
实施例72.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0233]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，
[0234]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0235]
实施例73.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0236]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0237]
其中该患者是aqp4-igg
+
患者，
[0238]
其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，
[0239]
其中患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0240]
实施例74.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：
[0241]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0242]
其中该患者是aqp4-igg
+
患者，
[0243]
其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，
[0244]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。
[0245]
实施例75.如实施例1-74中任一项所述的方法，其在施用之前进一步包括：
[0246]
鉴定之前已经用该抗cd20抗体治疗的患者；
[0247]
确定该患者：
[0248]
(i)在用该抗cd20抗体治疗期间遭受过至少一次nmosd发作；或
[0249]
(ii)在最后一剂抗cd20抗体的6个月内遭受过至少一次nmosd发作；以及
[0250]
基于确定(i)或(ii)的结果，选择患者以便施用该抗cd19抗体。
[0251]
实施例76.一种治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：
[0252]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0253]
其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗,并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；该方法包括在施用抗cd19抗体vib551之前获得该患者的血样，测试样品中是否存在hbs抗原、hbc抗体和hbs抗体，以及向hbs抗原测试呈阴性且hbc抗体或hbs抗体或两者均呈阳性的患者施用该抗cd19抗体vib551；以及任选地，在用该抗cd19抗体vib551治疗期间或治疗后，监测定期肝功能测试并监测肝炎病毒标志物。
[0254]
实施例77.一种治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：
[0255]
向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，
[0256]
其中该患者是hbs抗原阴性，并且是hbs抗体阳性、hbc抗体阳性，或者两者均为阳性。
[0257]
实施例78.如实施例77所述的方法，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗。
[0258]
实施例79.如实施例78所述的方法，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。
[0259]
实例
[0260]
实例1-临床试验设计要素的基本原理
[0261]
概述。nmosd临床试验n-momentum被设计为一项随机、安慰剂对照、双盲、197天、2/3期研究(具有开放标签延长期)，以在从24个国家的99个地点招募的nmosd患者中评估vib551(又称为vib551或medi551，一种抗cd19 b细胞耗减抗体)的疗效和安全性。使用交互式语音应答系统/交互式网络应答系统，将参与者随机分组为在第1天和第15天分别静脉内施用vib551 300mg或安慰剂(3:1)。在意向治疗群体中评估疗效终点，在接受治疗群体中评估安全性终点。主要终点是首次裁定发作的时间；次要终点包括残疾恶化、磁共振成像(mri)病灶活动性和住院治疗。n-momentum临床试验更详细的说明可以在cree等人,lancet[柳叶刀]394:1352-1363(2019)和国际申请号pct/us 20/29613中找到，将其通过引用以其全文并入本文。
[0262]
组选择。选择安慰剂比较物治疗组是因为目前没有经批准的药物用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍。使用安慰剂组可以对vib551进行清晰而稳健的评估，避免其他治疗的混杂效应，提供最高的灵敏度和稳健性来检测疗效，并有助于提供本研究的具有临床意义的
结果。
[0263]
随机分组。本研究中使用的3:1随机分组比率是用以为vib551建立丰富的安全性数据库的有效且高效的方法，同时将安慰剂组中所需事件或患者的数量保持在最低可接受水平。该随机分组比率也在一定程度上解决了关于将患者招募到安慰剂组中的研究人员和患者伦理问题。除了限制接受安慰剂的患者数量外，该研究还旨在将安慰剂暴露的实际持续时间限制为最多197天或发作开始的时间(以较早发生者为准)，之后所有患者都可以选择进入开放标签期并接受vib551。
[0264]
在随机分组之前，基于aqp4-igg血清状况(在筛选时确定)和地区(日本与非日本)对患者进行分层。在每一层内，使用交互式语音应答系统/交互式网络应答系统(ivrs/iwrs)以3:1的比率将患者随机分组，使用治疗组置换区块随机方案和盲法研究产品试剂盒编号分配。当研究者通知ivrs/iwrs患者符合资格标准并且ivrs/iwrs为患者分配了掩蔽的研究产品试剂盒编号时，该患者被视为随机分组到该研究中。
[0265]
盲法。这是一项双盲研究。vib551和安慰剂在外观上标记相同且无法区分；两者均以透明至乳白色、无色至黄色液体供应，并且不含或几乎不含颗粒。vib551和安慰剂剂量在剂量制备、处理和输注过程中无法区分。
[0266]
无论是患者/法定代表人还是参与患者治疗或临床评估的任何研究者或申办方工作人员都不知道接受的治疗。在患者的治疗分配被知道的情况下，立即通知申办方。
[0267]
在开放标签期第15天施用致盲剂量的vib551或安慰剂是向先前随机分组到安慰剂的患者正确地静脉内施用vib551 600mg注射负荷剂量所必需的，或确保先前随机分组到vib551的患者未接受额外的治疗剂量所必需的。这种盲法机制是通过ivrs实施的，以确保随机治疗的细节不会透露给站点。
[0268]
已知vib551耗减cd19+b细胞；因此，流式细胞术对b细胞计数的结果可能被揭盲。在整个其余研究部分中，在随机分组后研究站点不会获得这些数据。
[0269]
来自接受vib551的非肿瘤患者群体的早期开发数据表明，施用可能与个体患者的总免疫球蛋白潜在的、未指定的轻度减少关联。在整个其余研究部分中，在随机分组后研究站点不会获得这些数据，因为减少可能已被潜在地揭盲。
[0270]
实例2-临床试验受试者招募要求和标准
[0271]
概述。关键纳入标准是：被诊断出nmosd(wingerchuk dm,lennon va,lucchinetti cf,pittock sj,weinshenker bg,the spectrum of neuromyelitis optica[视神经脊髓炎谱系].lancet neurol[柳叶刀神经病学]2007；6:805-15；wingerchuk dm,lennon va,pittock sj,lucchinetti cf,weinshenker bg,revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[经修订的视神经脊髓炎诊断标准].neurology[神经学]2006；66:1485-9)且edss评分≤8
·
0且在筛选前一年内有需要抢救疗法(静脉内皮质类固醇、静脉免疫球蛋白和/或血浆置换)的至少一次发作或在筛选前2年内有需要抢救疗法的至少两次发作的病史的成人。aqp4-igg血清阳性和血清阴性患者符合条件；血清阴性参与者必须符合wingerchuk 2006标准。wingerchuk dm,lennon va,pittock sj,lucchinetti cf,weinshenker bg,revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[经修订的视神经脊髓炎诊断标准].neurology[神经学]2006；66:1485-9。关于aqp4-igg血清状态没有预先计划的招募目标。假设招募将反映大约80％血清阳性、20％血清阴性的患者群体的
已知人口统计数据。wingerchuk dm,lennon va,pittock sj,lucchinetti cf,weinshenker bg,revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[经修订的视神经脊髓炎诊断标准].neurology[神经学]2006；66:1485-9。所有参与者都提供了书面知情同意书。
[0272]
样本量。最初的样本量计算得出的结论是，将需要招募212个患者来观察所需的67次发作。该患者数量是通过假设安慰剂组中血清阳性和血清阴性组的发作危险比分别为每年1
·
5和每年1
·
0来计算的。这些危险比基于在四项开放标签队列研究中观察到的观察发作率(bedi等人impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica[利妥昔单抗对视神经脊髓炎复发率和残疾的影响].mult scler[多发性硬化症]2011；17:1225-30.；costanzi等人azathioprine:tolerability,efficacy,and predictors of benefit in neuromyelitis optica[硫唑嘌呤：视神经脊髓炎的耐受性、疗效和受益预测因子].neurology[神经学]2011；77:659-66；jacob等人treatment of neuromyelitis optica with rituximab:retrospective analysis of 25patients[利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎：25个患者的回顾性分析].muscle nerve[肌肉神经]2008；39:87-90；kim等人repeated treatment with rituximab based on the assessment of peripheral circulating memory b cells in patients with relapsing neuromyelitis optica over 2years[基于对复发性视神经脊髓炎患者的外周循环记忆b细胞的评估，利妥昔单抗的重复治疗超过2年].arch neurol[神经病学档案]2011；68:1412-20；pittock等人eculizumab in aqp4-igg-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders:an open-label pilot study[aqp4-igg阳性复发性视神经脊髓炎谱系障碍中的依库珠单抗：一项开放标签试点研究].lancet neurol[柳叶刀神经病学]2013；12:554-62)。
[0273]
考虑了主要终点和四个次要终点来建立1类错误控制。
[0274]
主要终点：从第1天起到在第197天或在该天之前由裁定委员会确定的视神经脊髓炎谱系障碍发作开始的时间(以天计)。发作的定义是与视神经脊髓炎相关的一个或多个新症状的存在或一个或多个现有症状的恶化，其满足方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作的标准中的至少一个。
[0275]
四个关键次要终点：1.在随机对照期间，最后一次访视时edss评分相对于基线恶化。研究中的edss评估由每个站点的独立盲法评估员使用电子数据捕获系统进行，该系统由巴塞尔大学(university of basel)和神经系统状态公司(neurostatus gmbh)开发，该系统包含如下的内部算法，它向评估员提供关于edss评估不一致的反馈；2.随机对照期间最后一次访视时由低对比度landolt c broken环视力表测量的低对比度视力双目评分相对于基线的变化；3.随机对照期间活动性mri病灶(新的钆增强的或新的/正扩大的t2病灶)的累积总数；4.视神经脊髓炎相关住院治疗的次数，住院治疗定义为停留超过一晚。
[0276]
实例3-临床试验方案
[0277]
筛选期。基于纳入和排除标准，对被诊断出nmo/nmosd的受试者进行了为期28天的筛选，以确定他们参与研究的资格。所有符合资格标准的受试者被随机分组到研究中。
[0278]
随机分组。受试者以3:1的比率(接受静脉内vib551(30mg)或安慰剂)随机分组到研究中，如表2所述。随机分组发生在第1天，并按aqp4-igg血清状态(血清阳性和血清阴性
受试者分别的比率为大约80:20)和地区(日本与非日本)分层。
[0279]
表2：随机对照期治疗方案
[0280]
治疗组治疗方案1在第1天和第15天静脉内300mg medi-5512第1天和第15天静脉内安慰剂
[0281]
随机对照期(第1天至第197天)。在第1天随机分组后，受试者在第1天和第15天用vib551或安慰剂治疗。在第1天开始口服皮质类固醇疗程(泼尼松20mg/天或等效口服糖皮质激素)并持续到第14天。从第15天到第21天口服皮质类固醇逐渐减少(对于泼尼松：第15天15mg泼尼松，第16天10mg泼尼松，第17天7.5mg泼尼松，第18和19天5mg泼尼松，以及第20和21天2.5mg泼尼松)。到第21天，逐渐减量完成。在前14天使用口服皮质类固醇(泼尼松20mg/天或等效口服糖皮质激素)(逐渐减少1周)的基本原理是提供对视神经脊髓炎谱系障碍发作的预防，持续如下的时间段，在vib551的药效学效应不是预期的情况下，最大程度地耗减b细胞需要大约2-4周的时间段。
[0282]
在随机对照期间，按安排的研究访视和电话采访对受试者进行跟踪。每个受试者的随机对照期的持续时间计划为197天。在没有经历nmo/nmosd发作的情况下完成随机对照期的所有受试者都可以选择进入开放标签期。
[0283]
开放标签期。受试者可以选择进入开放标签期，如果他们：(1)完成197天随机对照期；(2)在随机对照期间经历了裁定委员会确定的nmo/nmosd发作；(3)在发生裁定委员会确定的67次nmo/nmosd发作时处于随机对照期；或(4)在dmc根据疗效和安全性证据的建议下中止招募时处于随机对照期。
[0284]
因除裁定发作以外的原因或发生67次裁定发作而中止随机对照期的患者不符合开放标签期的条件。捕获了患者未进入开放标签期的原因。然后在安全性随访期内对这些患者进行安全性随访。
[0285]
在由于上述四个原因之一进入开放标签期后，患者每26周接受vib551 300mg；然而，在随机对照期间随机分组到安慰剂的患者在开放标签期的第15天接受了额外的300mg剂量以维持600mg的总初始剂量。表3提供了开放标签期治疗方案。
[0286]
表3：开放标签期治疗方案
[0287][0288]
iv＝静脉内；olp＝开放标签期；q26w＝每26周；rcp＝随机对照期；sfp＝安全性随访期。
[0289]
a olp将在最后一个受试者进入后持续最少1年且最多3年(在最后一个受试者进入后)，或直到参与国对medi-551的监管批准，或直到申办方中止在此适应症中开发med1-551(以先发生者为准)。受试者可以出于任何原因在任何时间选择退出olp，包括寻求替代治疗方案，此时他们将进入sfp(除非撤回同意书)。
[0290]
在开放标签期间，患者按安排的研究访视进行随访，并继续接受vib551疗法最多3年(在最后一个患者进入后)，直到各参与国对vib551的监管批准，或直到申办方中止在此适应症中开发vib551(以先发生者为准)。以与随机对照期相同的方式对患者的发作进行随访，并对事件进行集中裁定。
[0291]
患者可以出于任何原因在任何时间选择退出开放标签期，包括寻求替代治疗方案，此时他们进入安全性随访期(除非撤回同意书)。
[0292]
安全性随访期。当患者提前中止随机对照期或开放标签期时，安全性随访期开始。安全性随访期的长度由从最后一次给药时到提前中止时的经过时间确定，共完成52周。在安全性随访期间，监测患者的不良/严重不良事件、b细胞水平、抗药物抗体和免疫球蛋白水平。根据研究者的判断，患者可以接受针对其病症的标准治疗。
[0293]
图2提供了总体研究设计流程图。
[0294]
实例4-研究结果总结
[0295]
主要终点。从第1天起到在第197天或在该天之前由裁定委员会确定的视神经脊髓炎谱系障碍发作开始的时间(以天计)。发作的定义是与视神经脊髓炎相关的一个或多个新症状的存在或一个或多个现有症状的恶化，其满足方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作的标准中的至少一个。
[0296]
.次要终点。分研究的1类错误控制考虑了四个关键的次要终点：(1)在随机对照期间，最后一次访视时edss评分相对于基线恶化。研究中的edss评估由每个站点的独立盲法评估员使用电子数据捕获系统进行，该系统由巴塞尔大学和神经系统状态公司开发，该系统包含如下的内部算法，它向评估员提供关于edss评估不一致的反馈；(2)随机对照期间最后一次访视时由低对比度landolt c broken环视力表测量的低对比度视力双目评分相对于基线的变化；(3)随机对照期间活动性mri病灶(新的钆增强的或新的/正扩大的t2病灶)的累积总数；(4)视神经脊髓炎相关住院治疗的次数，住院治疗定义为停留超过一晚。
[0297]
剩余的次要终点。(1)任何vib551暴露期间的年化发作率(裁定发作总数，按人年归一化)；(2)治疗期出现的不良事件，包括治疗期出现的严重不良事件；(3)实验室测量，以及它们随时间的相对于基线的变化或偏移；(4)vib551的药代动力学特征；(5)在研究持续期间，每位患者的给药前和给药后的针对vib551的抗药物抗体的发生率。
[0298]
探索性终点。(1)在4周回忆36项简明健康调查第2版中的相对于基线的变化，随机对照期间最后一次访视时的身体成分评分和心理成分评分；(2)随机对照期间最后一次访视时五个部位的疼痛数字等级量表的相对于基线的变化；(3)b细胞计数(总数和子集)；(4)浆细胞基因特征的相对于基线的变化；(5)血清aqp4-igg滴度。
[0299]
实例5-试验参与者特征
[0300]
从2015年1月到2018年10月，在24个国家的99个参与站点对467个参与者进行了筛选。其中，招募了231人，175人随机分组到vib551(aqp4-igg血清阳性，n＝161)，56人随机分组到安慰剂(aqp4-igg血清阳性，n＝52；图1)。在2018年9月7日，数据监测委员会建议停止
招募，因为在满足252个参与者/67次裁定发作的目标之前，明确证明了疗效和超过99％的条件检力。申办方在数据库锁定前于2018年9月21日中止招募，同时保持对治疗分配是致盲的。
[0301]
在分配至vib551的患者中，174个(99
·
4％)被纳入分析群体(一个参与者[0
·
6％]未接受研究药物)；169个(97
·
1％)参与者完成了随机对照期，六个因不良事件(n＝2)、撤回同意书(n＝1)或
‘
其他’(n＝3)而中止。分配至安慰剂的所有56个参与者都接受了干预并被纳入分析，其中54个(96
·
4％)完成了随机对照期；两个参与者中止(n＝1撤回同意书，n＝1“其他”；图3)。大多数参与者是女性(n＝209，90
·
9％；表4)和白人(n＝120，52
·
2％，表4)。在总体和aqp4-igg血清阳性群体中，治疗组之间的参与者人口统计学大致相似(表4)。开放标签期正在进行中，其中213个参与者接受vib551(初始随机分组：vib551，n＝162；安慰剂，n＝51)。
[0302]
表4：患者人口统计学和基线特征
[0303]
[0304]
[0305][0306]
表5.随机对照期(意向治疗群体)中按恢复等级的ac确定的nmosd发作
[0307][0308]
ac＝裁定委员会；aqp4-igg＝针对水通道蛋白4的自身抗体；itt＝意向治疗；nmosd＝视神经脊髓炎谱系障碍；on＝视神经炎；rcp＝随机对照期；sero+＝血清阳性；sero-＝血清阴性。
[0309]
a在安慰剂组中，收集到恢复数据的受试者数量为17。使用这作为分母来计算百分比会产生以下结果：重度，11.8％；轻度，35.5％；没有恢复，52.9％。
[0310]
b在伊尼比珠单抗组中，收集到恢复数据的受试者数量为13。使用这作为分母来计算百分比会产生以下结果：重度，15.4％；轻度，38.5％；没有恢复，46.2％。
[0311]
还确定了任何vib551暴露期间的年化发作率(按人年归一化的ac确定的nmosd发作总数)。值得注意的是，也无法计算安慰剂治疗期的年化发作率，因为受试者在ac裁定发作后被从研究的安慰剂对照部分中移除。因此，安慰剂期的任何此类计算都会有偏差，并且将可能高估了发作率。然而，vib551治疗组的受试者在发作后仍留在接受vib551的研究中，因此可以计算受试者用vib551治疗期间的年化发作率的估计。
[0312]
任何用vib551治疗的受试者中的ac确定的nmosd的年化发作率都较低，为0.126。参见表6。当单独地针对aqp4-igg血清阳性和aqp4-igg血清阴性受试者计算时，年化发作率分别为0.13和0.088。
[0313]
表6：年化的裁定委员会确定的nmosd发作率(任何vib551群体)
[0314][0315]
ac＝裁定委员会；aqp4-igg＝针对水通道蛋白4的自身抗体；sfp＝安全性随访期；sero-＝血清阴性；sero+＝血清阳性。
[0316]
a总人年将被计算为个体受试者的人年总和。个体受试者的人年定义为(sfp之前最后一天的日期-第1次伊尼比珠单抗给药日期+1)/365.25。
[0317]
b年化发作率定义为ac确定的发作总数除以总人年。
[0318]
由于疗效的明确证明，该研究根据独立数据监测委员会的建议提早停止。
[0319]
表7：关键二次结果
[0320][0321]
*调整呈现的p值以进行多重比较测试；如果p《0
·
05，则认为差异显著。
[0322]
edss评分相对于基线恶化的参与者比例，使用逻辑回归模型(将治疗、血清状态和基线评分作为解释变量)和无反应者插补(缺失值被视为恶化)计算or。
[0323]
评估lcvab评分变化的lsm差异，使用协方差模型分析(将治疗、血清状态和基线
landolt c broken环视力表双目评分作为解释变量)以及上一个非缺失的低对比度视力评分。
[0324]
§
从基线起的活动性mri病灶(包括钆增强的或新的/正扩大的t2病灶)的累积次数，使用负二项式回归评估rr(将治疗和血清状态作为解释变量)。
[0325]
rr分析基于整个群体，而不仅仅是那些发生过事件的群体。
[0326]
‖从基线起的视神经脊髓炎相关住院治疗的累积次数，使用负二项式回归评估rr(将治疗和血清状态作为解释变量)。
[0327]
aqp4-igg，161水通道蛋白4-免疫球蛋白g；ci，置信区间；edss，扩展残疾状态量表；itt，意向治疗；lcvab，低对比度视力双目；lsm，最小二乘均值；mri，磁共振成像；or，优势比；rr，率比；sd，标准偏差；se，标准误差。
[0328]
实例6：vib551对有既往利妥昔单抗暴露的患者的安全性和有效性
[0329]
招募到n-momentum的17个受试者(7.4％)之前有过利妥昔单抗治疗。n-momentum中既往使用过利妥昔单抗的参与者人口统计学和基线特征如表8所示，包括从最后一次使用利妥昔单抗到随机分组的中位时间为1.5年。既往使用过利妥昔单抗的参与者基线特征与既往未经历过利妥昔单抗的参与者基线特征相似(n＝208)。
[0330]
表8：n-momentum中既往使用过利妥昔单抗的参与者特征
[0331]
[0332][0333]
aqp4，水通道蛋白4；aar，年化发作率；igg，免疫球蛋白g；iqr，四分位差
[0334]
既往使用过利妥昔单抗的17位n-momentum参与者中每一位的发作史总结如图5所示。17位参与者中有三位在暴露于伊尼比珠单抗之后出现发作。在这三例发作中，一例在随机分组到伊尼比珠单抗组的参与者的rcp期间发生，其余两例在随机分组到安慰剂组的参与者的olp期间发生。施用伊尼比珠单抗之前和之后的年化发作率(aar)分别是0.78(中位数：1.08)，和0.11(95％ ci 0.02-0.33)；并且有既往利妥昔单抗暴露和无既往利妥昔单抗暴露的参与者的aar分别是.083和.102。在服用伊尼比珠单抗时出现发作的经历过利妥昔单抗的三位参与者各自在其在本研究的时间期间出现了1次发作(对于随机分组到伊尼比珠单抗的参与者而言1.54年；对于随机分组到安慰剂的参与者而言0.51和2.74年)。3例发作均为脊髓炎，其中一例根据视神经损伤量表分级为轻度。
[0335]
17位患者中有七位以利妥昔单抗“失败”状态进入本研究，定义为在接受最后一剂利妥昔单抗时(或6个月内)出现nmosd发作。7位失败患者在接受伊尼比珠单抗之后均没有裁定发作(平均随访2.6年)。
[0336]
图6提供了根据既往利妥昔单抗使用情况分层的无发作概率。第一次伊尼比珠单抗施用后，经历过利妥昔单抗的参与者的aar与既往未使用过利妥昔单抗的参与者的aar相似(分别是0.083和0.102次发作/人年)。还评估了次要终点(如edss评分的相对于基线的变化、活动性mri病灶的数量、和nmosd相关的住院次数)。参见表9。在随机对照期间接受伊尼比珠单抗的既往使用过利妥昔单抗的13位参与者中，2位(15％)经历了edss评分的恶化，6位(46％)有活动性mri病灶，并且1位(8％)有nmosd相关的住院。2例edss评分恶化中的一例和住院与随机对照期间出现的发作有关。不管既往是否使用过利妥昔单抗，伊尼比珠单抗组的二次结果基本是相似的。
[0337]
表9：随机对照期间的次要终点，根据利妥昔单抗的既往使用情况
[0338][0339]
edss，扩展残疾状态量表；mri，磁共振成像；nmosd，视神经脊髓炎谱系障碍；sd，标准偏差。a包括随机分组到安慰剂组的所有参与者，不管既往是否使用过利妥昔单抗。b在视神经、脑、脑干和脊髓中测量的钆增强的或新的或正扩大的t2病灶。
11c
在根据mri判断有病灶的参与者中。d比住院一晚还长。
11e
在住院的参与者中。
[0340]
还对之前用利妥昔单抗治疗的参与者的b细胞耗减动力学进行了检查，并且与一般伊尼比珠单抗治疗的研究人群的动力学相似。参见图7。在伊尼比珠单抗治疗后，既往使用过和既往未使用过利妥昔单抗的参与者经历了igg水平相对于基线分别年减少42.3mg/dl/年和49.5mg/dl/年(p＝0.6687)。当接受伊尼比珠单抗时，6位(35％)既往使用过利妥昔单抗和30位(15％)既往未使用过利妥昔单抗的参与者经历了igg水平《500mg/dl(图8)。在之前的n-momentum研究分析中，igg水平和感染无相关性。在伊尼比珠单抗治疗组，不管既往是否经历过利妥昔单抗，均观察到按照毒性分级的大体相似的淋巴细胞和中性粒细胞计数，在两组中大多数报告为0/1级。
[0341]
在该组中关注的不良事件包括输注反应(2)、感染(16)、和血细胞减少(1)。表10提供了既往使用过与既往未使用过利妥昔单抗的受试者的治疗期出现的不良事件的总结。
[0342]
既往使用过利妥昔单抗的17位参与者中九位(53％)和既往未使用过利妥昔单抗的208位参与者中79位(38％)经历了伊尼比珠单抗相关的teae(表10)。在这两组中，伊尼比珠单抗相关的严重teae发生率低。既往使用过利妥昔单抗的2位(12％)参与者报告了伊尼比珠单抗相关的严重teae，这些teae包括尿路感染和蜂窝组织炎。不管既往是否使用过利妥昔单抗，在接受伊尼比珠单抗期间经历了输注相关反应的参与者的比例是相似的。大部分参与者(既往经历过或既往未经历过利妥昔单抗(分别是94％和70％))，在接受伊尼比珠单抗时有≥1次感染。既往经历过利妥昔单抗的3位(18％)参与者和既往未经历过利妥昔单抗的20位(10％)参与者出现严重且等级≥3的感染。在既往使用过利妥昔单抗的患者中，严重和/或等级≥3的感染包括鼻咽炎(3级)、尿路感染(严重且3级)、蜂窝组织炎(严重且3级)、和穿孔性阑尾炎(严重且4级)，所有的各自发生在1位参与者身上。在17位经历过利妥昔单抗的参与者中，未报告死亡、机会性感染、或进行性多灶性脑白质病病例和公认的b细胞耗减疗法的并发症。既往使用过利妥昔单抗的参与者中最常见的ae是尿路感染和流感。
[0343]
表10：teae、严重teae、和接受伊尼比珠单抗之后特别关注的teae
[0344]
[0345][0346]
pml，进行性多灶性脑白质病；teae，治疗期出现的不良事件。

技术特征：
1.一种治疗视神经脊髓炎谱系障碍(nmosd)的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗。2.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用抗cd20抗体治疗期间或在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。4.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是星形细胞水通道的水通道蛋白4(aqp4)-免疫球蛋白(ig)g
+
患者，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。5.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg
+
患者，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中该患者接受至少一次初始剂量的vib551。7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。8.如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始vib551剂量共同施用给该患者。9.如权利要求8所述的方法，其中该口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该抗cd20抗体是利妥昔单抗。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的库尔茨克扩展残疾严重程度量表(edss)恶化的减少。12.如权利要求11所述的方法，其中该患者的edss恶化的减少是：如果该患者具有为0的基线评分，则edss评分的恶化小于2分；如果该患者具有为1至5的基线评分，则恶化小于1分；或如果该患者具有为5.5或更多的基线评分，则恶化少于0.5分。13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是活动性磁共振成像(mri)病灶的数量减少。14.如权利要求13所述的方法，其中该活动性mri病灶是正扩大的t2 mri病灶。15.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是新mri病灶数量的减少。
16.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的改良兰金评分恶化的减少。17.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关住院治疗的频率的减少。18.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关发作的风险的减少。19.如权利要求18所述的方法，其中该nmosd相关发作的特征在于新症状出现或现有nmosd相关症状恶化。20.如权利要求19所述的方法，其中该症状是眼症状。21.如权利要求20所述的方法，其中该眼症状是眼痛、视物模糊、视觉丧失或出现通过mri检测到的视神经病灶。22.如权利要求19所述的方法，其中该症状是脊髓症状。23.如权利要求22所述的方法，其中该脊髓症状是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、或可通过mri检测到的脊髓病灶。24.如权利要求19所述的方法，其中该症状是脑或脑干症状。25.如权利要求24所述的方法，其中该脑或脑干症状是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、或可通过mri检测到的脑或脑干病灶。26.如权利要求18所述的方法，其中该nmosd相关发作的风险减少介于60％和85％之间。27.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是视神经炎的减少。28.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是nmosd相关发作严重程度的减轻。29.如权利要求28所述的方法，其中该nmosd相关发作的严重程度的减轻是被分级为重度的nmosd相关发作的减少。30.如权利要求28所述的方法，其中该nmosd相关发作的严重程度的减轻是需要住院治疗的nmosd发作的减少。31.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该治疗是该患者的nmosd相关疼痛的降低。32.如权利要求31所述的方法，其中该nmosd相关疼痛的降低是通过测量该患者的腿部疼痛来确定的。33.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在每6个月第一次施用该300mg vib551之前两周，向该受试者施用初始300mg vib551剂量。34.如权利要求33所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。35.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该患者是aqp4-igg血清阳性。36.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现
nmosd发作。37.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。38.如权利要求36或37所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。39.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。40.一种减少被确诊为nmosd的患者的活动性mri病灶的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。41.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。42.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。43.如权利要求41或42所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。44.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。45.一种减少需要nmosd治疗的aqp4-igg
+
患者的aqp4-igg滴度的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中该施用在至少六个月内耗减至少90％的循环cd20+b细胞。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中该施用不增加该患者的感染风险。48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中该vib551在该施用后的8天内耗减外周血cd20-浆母细胞和浆细胞。49.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。50.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。51.如权利要求49或50所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。52.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。53.一种减少被确诊为nmosd的患者的nmosd相关残疾的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。54.如权利要求49-53中任一项所述的方法，其中减少该患者的nmosd相关残疾是减少该患者的nmosd相关残疾的恶化率。55.如权利要求49-54中任一项所述的方法，其中减少该患者的nmosd相关残疾是减轻该患者的nmosd相关残疾。56.如权利要求49-55中任一项所述的方法，其中该nmosd相关残疾是神经系统残疾。57.如权利要求49-56中任一项所述的方法，其中减少该nmosd相关残疾是使用edss确定的。58.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。59.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。60.如权利要求58或59所述的方法，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施
用。61.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。62.一种减少需要nmosd治疗的患者的nmosd相关发作的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作；并且，其中将该vib551按300mg的剂量每6个月静脉内施用。63.如权利要求61或权利要求62所述的方法，其中该患者遭受的这些nmosd相关发作包括视神经炎、脊髓炎或脑干发作中的任一者或多者。64.如权利要求63所述的方法，其中该患者遭受的这些nmosd相关发作在临床上无症状。65.如权利要求36-64中任一项所述的方法，其中该患者接受至少一次初始剂量的vib551。66.如权利要求65所述的方法，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用。67.如权利要求66所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg vib551剂量共同施用给该患者。68.如权利要求67所述的方法，其中该口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。69.如权利要求36-68中任一项所述的方法，其中该抗cd20抗体是利妥昔单抗。70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中该vib551包含含有seq id no:1的氨基酸的重链可变区(vh)和含有seq id no:2的氨基酸的轻链可变区(vl)。71.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。72.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。73.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg
+
患者，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量
静脉内施用，其中患者之前已经用抗cd20抗体治疗，并且其中该患者在用该抗cd20抗体治疗期间出现nmosd发作。74.一种治疗nmosd的方法，该方法包括：向需要nmosd治疗的患者施用抗cd19抗体vib551，其中该患者是aqp4-igg
+
患者，其中将该vib551以300mg的第一初始剂量静脉内施用，在该第一初始剂量后两周以300mg的第二初始剂量静脉内施用，并且随后在该第一初始剂量后，每6个月以300mg的剂量静脉内施用，其中该患者之前已经用抗cd20抗体治疗；并且，其中该患者在最后一剂抗cd20抗体的6个月内出现nmosd发作。75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，该方法在施用之前进一步包括：鉴定之前已经用该抗cd20抗体治疗的患者；确定该患者：(i)在用该抗cd20抗体治疗期间遭受过至少一次nmosd发作；或(ii)在最后一剂抗cd20抗体的6个月内遭受过至少一次nmosd发作；以及基于确定(i)或(ii)的结果，选择患者以便施用该抗cd19抗体。

技术总结
本文披露了用于使用抗CD19抗体治疗自身免疫性疾病的方法。特别地，使用VIB551，即人化的、亲和力优化的、无岩藻糖基化的IgG1κ单克隆抗体，来治疗视神经脊髓炎谱系障碍。来治疗视神经脊髓炎谱系障碍。


技术研发人员：佘德伟 J
受保护的技术使用者：维埃拉生物股份有限公司
技术研发日：2021.10.29
技术公布日：2023/8/14