一种非甾体抗炎药透皮贴剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明属于透皮贴剂技术领域，具体涉及一种非甾体抗炎药透皮贴剂及其制备工艺。


背景技术：

2.吲哚美辛即2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-乙酸，为非甾体抗炎药，在生物药剂学分类系统中属于第二类“低溶解性高渗透性”。吲哚美辛通过抑制环氧化酶而减少前列腺素的合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，从而发挥解热、抗炎、镇痛的作用。吲哚美辛的不良反应较多，尤以胃肠系统刺激和组织损伤最常见，为了减小其口服给药毒副作用，将吲哚美辛制成外用制剂，通过透皮给药提高局部药物浓度。
3.传统的透皮给药往往存在以下问题：主药透皮吸收性不好、载药基质耐水性及粘附性不足。对于吲哚美辛而言，为了解决主药吸收问题，公开号为cn102526001b的专利公开了一种吲哚美辛盐的透皮贴剂，包括背衬层、药物储库及防粘层，药物储库包括主药吲哚美辛盐、压敏胶、经皮吸收促进剂，吲哚美辛盐由吲哚美辛与有机胺分散于丙酮中，经混合、结晶而成；该方法通过将吲哚美辛成盐，有效改善其经皮透过量，但吲哚美辛与有机胺在丙酮体系中析出的结晶盐存在着不稳定，容易在溶液中分离出不同酸碱游离态，且吲哚美辛与丙酮会产生亚稳定晶型的溶剂合物，影响产品质量的稳定性，同时改良主药的产率不高，造成吲哚美辛的浪费。为了解决载药基质耐水及粘附问题，公开号为cn114106746b的专利公开了介孔二氧化硅改性压敏胶，由介孔二氧化硅纳米粒子、改性介孔二氧化硅纳米粒子、软单体、硬单体、功能单体、引发剂及溶剂制成，所述改性介孔二氧化硅纳米粒子是由六甲基二硅胺表面处理介孔二氧化硅纳米粒子而得，该介孔二氧化硅改性压敏胶可用于制备吲哚美辛透皮贴剂；该专利所制备介孔二氧化硅改性压敏胶粘结性能提高、耐水性良好且剥离强度高、吸水率低、透气率高，但该压敏胶对吲哚美辛的阻滞性高，药物释放率低(3天释放70％)。
4.因此，在不改变吲哚美辛的化学结构及药理活性的基础上，如何克服压敏胶的不足、提高药物释放的稳定性及经皮渗透率，仍需研究解决。


技术实现要素：

5.基于现有技术的不足，本发明提供了一种非甾体抗炎药透皮贴剂，通过在聚丙烯酸酯胶液制备过程中引入聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料，然后结合增粘剂及交联剂，作为贴剂的载药基质，改善了透皮贴剂的粘结性能及药物控释效果，并通过两亲性胆固醇衍生物、肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇复配，提高吲哚美辛的经皮渗透率；本发明还公开了该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备工艺。
6.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
7.一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛3～12份、两亲性胆固醇衍生物12～36份、肉豆蔻酸异丙酯10
～20份、薄荷醇8～15份、改性聚丙烯酸酯胶液180～240份、增粘剂10～40份、交联剂1～3份、主药溶剂80～180份；
8.所述改性聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：
9.将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液；将锌基沸石咪唑酯骨架材料分散于乙酸乙酯中，得到金属-有机溶液；在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇，搅拌混匀，升温至70～80℃，加入引发剂，搅拌反应6～8h，降温至40～50℃，加入金属-有机溶液，搅拌1～2h，冷却至室温，即得；其中，丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:(36～38):(2～4):(8～12):(1～2)，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为30～40％，金属-有机溶液中锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量分数为10～15％。
10.本发明选用丙烯酸异辛酯作为硬单体、丙烯酸甲酯作为软单体、甲基丙烯酸二甲氨乙酯作为功能性单体，氨基的引入可提高交联密度，从而增强内聚强度，改善粘接性能，避免因内聚力不足而造成皮肤表面贴剂残留；引入具有亲水性的聚乙二醇，可提高聚合体系的流动性，有助于改性聚丙烯酸酯胶液成分均匀，并形成聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿网络结构，提高膏药层对粘附物表面的浸润性和皮肤亲和性；引入与聚合物有良好相容性的锌基沸石咪唑酯骨架材料，稳定聚合物三维网络，且锌基沸石咪唑酯骨架材料自身的结构及活性位点，不仅可以提升膏药层的渗透性、机械稳定性，还可与药物形成包结作用；通过在聚丙烯酸酯单体聚合过程中，引入聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料，实现了对药物的控释作用；通过添加增粘剂和交联剂，可进一步提高膏药层的内聚力，有助于提升持粘性、减少初粘性的下降；通过两亲性胆固醇衍生物协同肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇促进吲哚美辛的经皮释放，提高了吲哚美辛的经皮透过量，减免了药物浪费，并有助于提高药物吸收效果。本发明通过各原料合理复配制得的透皮贴剂，具有良好的粘附性及抗菌性，对吲哚美辛的阻滞性低，药物释放率高。
11.为了使聚丙烯酸酯单体稳定聚合，制备改性聚丙烯酸酯胶液时，所述引发剂选用偶氮二异丁腈，引发剂的用量为单体溶液质量的0.5～0.6％。为了优化改性聚丙烯酸酯胶液的性能，所述锌基沸石咪唑酯骨架材料采用以下步骤制备：以六水合硝酸锌为锌源，以咪唑或咪唑衍生物为有机配体，以甲醇为反应介质，将锌源及有机配体分散于反应介质中，搅拌16～24h后，固液分离，取固体洗涤、干燥，即得；其中，锌源与有机配体的摩尔比为1:7～12。
12.为了促进吲哚美辛的经皮透过量，使用两亲性胆固醇衍生物提高吲哚美辛的双亲性，所述两亲性胆固醇衍生物的结构式为：
[0013][0014]
所述两亲性胆固醇衍生物的结构中引入有酯基及季铵盐基团，不仅使该两亲性胆固醇衍生物具有一定的亲水性，有助于透皮吸收，并且使两亲性胆固醇衍生物带正电荷，提
高了膏药层的抑菌性，同时有助于提升对皮肤的渗透力。
[0015]
双亲性胆固醇衍生物采用以下步骤制备：
[0016]
(1)将胆固醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入氢氧化钾及4-溴丁酸，升温至70～80℃，搅拌回流16～24h后，冷却至室温，过滤、取滤液，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，再加入hcl水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体1，中间体1的结构式为：
[0017][0018]
(2)将1,3-二氯丙醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入硫酸及中间体1，并升温至55～65℃，搅拌反应4～6h后，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体2，中间体2的结构式为：
[0019][0020]
(3)于氮气气氛下，将三乙胺及中间体2分散于乙醇中，再加入碘化钾，升温至60～70℃，搅拌反应6～10h，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入饱和食盐水并搅拌，分离出有机相，再加入纯水并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，即得。
[0021]
上述双亲性胆固醇衍生物的合成路线如下：
[0022][0023]
为了保证上述合成反应的产物产率，步骤(1)中，胆固醇、4-溴丁酸及氢氧化钾的摩尔比为1:(3～5):(3～4)，四氢呋喃中胆固醇的加入量为0.3～0.4mol/l；步骤(2)中，中间体1、1,3-二氯丙醇及硫酸的摩尔比为1:(2～3):(0.8～1.4)，四氢呋喃中1,3-二氯丙醇的加入量为0.6～1.2mol/l；步骤(3)中，中间体2、三乙胺及碘化钾的摩尔比为1:(2.2～2.5):(0.3～0.4)，乙醇中三乙胺的加入量为0.6～1.0mol/l；步骤(1)中所述hcl水溶液的ph为3～4，步骤(1)及步骤(2)中所述khco3水溶液的浓度为0.8～1.2mol/l。
[0024]
为了保证非甾体抗炎药透皮贴剂的粘结性能，所述增粘剂选用萜烯树脂；所述交联剂选用聚钛酸丁酯。
[0025]
为了保证吲哚美辛在非甾体抗炎药透皮贴剂中分散均匀，所述主药溶剂选用甲醇、乙醇及乙酸乙酯的混合溶液，甲醇、乙醇及乙酸乙酯的体积比为(1～2):(0.6～1):1。
[0026]
为了得到透明状贴剂，并适用于缓解局部疼痛的敷贴，所述背衬层及防粘层均采用聚酯薄膜，背衬层的厚度为20～100μm，防粘层的厚度为30～120μm，非甾体抗炎药透皮贴剂中膏药层的含量为9.9～10.9mg/cm2。
[0027]
所述非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
[0028]
s1、按重量份数准备各原料；将吲哚美辛及两亲性胆固醇衍生物加入主药溶剂中，搅拌20～40min，得到载药溶液；将交联剂加入改性聚丙烯酸酯胶液中，搅拌40～80min，得到基质胶溶液；
[0029]
s2、将载药溶液加入基质胶溶液中，搅拌80～120min后，加入肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇，搅拌60～80min后，再加入增粘剂，继续搅拌60～90min，得到含药胶浆；
[0030]
s3、将含药胶浆真空除气泡后，均匀涂布于防粘层上，于60～120℃烘干，形成膏药层，将背衬层覆合于膏药层上，收卷，得到贴片膏卷；
[0031]
s4、将贴片膏卷打孔、切片，即得非甾体抗炎药透皮贴剂。
[0032]
本发明制备的非甾体抗炎药透皮贴剂具有以下特点：
[0033]
(1)透明状、无异味，无皮肤刺激性，柔顺性好，具有透气性，粘附力适中、敷贴持久；
[0034]
(2)制备工艺简便、成本低，不产生污染；使用时可直接作用于病痛部位，用于缓解局部疼痛，起效迅速；
[0035]
(3)吲哚美辛可以在12小时内持续稳定从膏药层中释放，经皮透过量高，残药量低，每日使用1次，减少了给药次数及给药量。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
[0037]
下述实施例中所用原料均为普通市售产品，其中，所述背衬层及防粘层均采用透明的聚酯薄膜(tpee透气膜，疏水、防尘、透气透湿)，背衬层的厚度为40μm，防粘层的厚度为60μm；所述萜烯树脂购自深圳市吉田化工有限公司，型号为t-100。
[0038]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层。所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛3～12份、两亲性胆固醇衍生物12～36份、肉豆蔻酸异丙酯10～20份、薄荷醇8～15份、改性聚丙烯酸酯胶液180～240份、萜烯树脂10～40份、聚钛酸丁酯1～3份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比(1～2):(0.6～1):1混合)80～180份。
[0039]
所述双亲性胆固醇衍生物采用以下步骤制备：
[0040]
(1)将胆固醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入经过研磨的氢氧化钾及4-溴丁酸，升温至70～80℃，搅拌回流16～24h后，冷却至室温，过滤、取滤液，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入1mol/l的khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，再加入ph为3～4的hcl水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体1；其中，胆固醇、4-溴丁酸及氢氧化钾的摩尔比为1:(3～5):(3～4)，四氢呋喃中胆固醇的加入量为0.3～0.4mol/l；
[0041]
(2)将1,3-二氯丙醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入硫酸及中间体1，并升温至55～65℃，搅拌反应4～6h后，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入1mol/l的khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体2；其中，中间体1、1,3-二氯丙醇及硫酸的摩尔比为1:(2～3):(0.8～1.4)，四氢呋喃中1,3-二氯丙醇的加入量为0.6～1.2mol/l；
[0042]
(3)于氮气气氛下，将三乙胺及中间体2分散于乙醇中，再加入碘化钾，升温至60～70℃，搅拌反应6～10h，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入饱和食盐水并搅拌，分离出有机相，再加入纯水并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，即得两亲性胆固醇衍生物；其中，中间体2、三乙胺及碘化钾的摩尔比为1:(2.2～2.5):(0.3～0.4)，乙醇中三乙胺的加入量为0.6～1.2mol/l。
[0043]
所述改性聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：
[0044]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:(36～38):(2～4)分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数
为30～40％；
[0045]
2)以六水合硝酸锌为锌源，以咪唑或咪唑衍生物为有机配体，以甲醇为反应介质，将锌源及有机配体按照摩尔比为1:7～12分散于反应介质中，搅拌16～24h后，固液分离，取固体洗涤、干燥，得到锌基沸石咪唑酯骨架材料；将锌基沸石咪唑酯骨架材料分散于乙酸乙酯中，得到金属-有机溶液(锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量分数为10～15％)；
[0046]
3)在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇(丙烯酸异辛酯与聚乙二醇质量比60:(8～12))，搅拌混匀，升温至70～80℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5～0.6％)，搅拌反应6～8h，降温至40～50℃，加入金属-有机溶液(丙烯酸异辛酯与锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:(1～2))，搅拌1～2h，冷却至室温，即得。
[0047]
所述非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
[0048]
s1、按重量份数准备各原料；将吲哚美辛及两亲性胆固醇衍生物加入主药溶剂中，搅拌20～40min，得到载药溶液；将交联剂加入改性聚丙烯酸酯胶液中，搅拌40～80min，得到基质胶溶液；
[0049]
s2、将载药溶液加入基质胶溶液中，搅拌80～120min后，加入肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇，搅拌60～80min后，再加入增粘剂，继续搅拌60～90min，得到含药胶浆；
[0050]
s3、将含药胶浆真空除气泡后，均匀涂布于防粘层上，于60～120℃烘干，形成膏药层，将背衬层覆合于膏药层上，收卷，得到贴片膏卷；
[0051]
s4、将贴片膏卷打孔、切片，即得非甾体抗炎药透皮贴剂，中膏药层的含量为9.9～10.9mg/cm2。
[0052]
实施例1
[0053]
一种双亲性胆固醇衍生物，采用以下步骤制备：
[0054]
(1)将胆固醇(6.5g，16.81mmol)分散于50ml四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入经过研磨的氢氧化钾(3.3g，58.82mmol)及4-溴丁酸(11.23g，67.24mmol)，升温至75℃，搅拌回流20h后，冷却至室温，过滤、取滤液，经浓缩后，分散于50ml二氯甲烷中，加入50ml 1mol/l的khco3水溶液并搅拌1min，分离出有机相，再加入50mlph为3～4的hcl水溶液并搅拌1min，分离出有机相，经减压浓缩、真空干燥，得到中间体1；
[0055]
(2)将1,3-二氯丙醇(5.16g，40.0mmol)分散于50ml四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入硫酸(1.57g，16.0mmol)及中间体1(7.56g，16.0mmol)，并升温至55～65℃，搅拌反应4～6h后，冷却至室温，经浓缩后，分散于50ml二氯甲烷中，加入32ml 1mol/l的khco3水溶液并搅拌1min，分离出有机相，经减压浓缩、真空干燥，得到中间体2；
[0056]
(3)于氮气气氛下，将三乙胺(3.64g，36.0mmol)及中间体2(8.76g，15.0mmol)分散于50ml乙醇中，再加入碘化钾(0.9g，5.5mmol)，升温至60～70℃，搅拌反应6～10h，冷却至室温，经浓缩后，分散于50ml二氯甲烷中，加入20ml饱和食盐水并搅拌1min，分离出有机相，加入50ml纯水并搅拌1min(纯水可分两次加入，第一次加入后分离出有机相，再第二次加入)，分离出有机相，经减压浓缩、真空干燥，即得两亲性胆固醇衍生物。
[0057]
实施例2
[0058]
一种改性聚丙烯酸酯胶液，采用以下步骤制备：
[0059]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:37:3分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为35％；
[0060]
2)以六水合硝酸锌为锌源，以咪唑或咪唑衍生物为有机配体，以甲醇为反应介质，将锌源及有机配体按照摩尔比为1:8分散于反应介质(反应介质中锌源的浓度为25.21mmol/l)中，搅拌18h后，固液分离，取固体用甲醇洗涤、真空干燥，得到锌基沸石咪唑酯骨架材料；将锌基沸石咪唑酯骨架材料分散于乙酸乙酯中，得到质量分数为12％金属-有机溶液；
[0061]
3)在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇(丙烯酸异辛酯与聚乙二醇质量比60:10)，搅拌混匀，升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，加入金属-有机溶液(丙烯酸异辛酯与锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:1.2)，搅拌2h，冷却至室温，即得。
[0062]
实施例3
[0063]
一种改性聚丙烯酸酯胶液，采用以下步骤制备：
[0064]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:38:2分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为40％；
[0065]
2)按照实施例2中步骤2)的方法制备得到质量分数为12％金属-有机溶液；
[0066]
3)在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇(丙烯酸异辛酯与聚乙二醇质量比60:8)，搅拌混匀，升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，加入金属-有机溶液(丙烯酸异辛酯与锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:2)，搅拌2h，冷却至室温，即得。
[0067]
实施例4
[0068]
一种改性聚丙烯酸酯胶液，采用以下步骤制备：
[0069]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:36:4分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为30％；
[0070]
2)按照实施例2中步骤2)的方法制备得到质量分数为12％金属-有机溶液；
[0071]
3)在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇(丙烯酸异辛酯与聚乙二醇质量比60:12)，搅拌混匀，升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，加入金属-有机溶液(丙烯酸异辛酯与锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:1)，搅拌2h，冷却至室温，即得。
[0072]
实施例5
[0073]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物27份、肉豆蔻酸异丙酯15份、薄荷醇12份、实施例2所得改性聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份。
[0074]
实施例6
[0075]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物18份、肉豆蔻酸异丙酯20份、薄荷醇15份、实施例3所得改性聚丙烯酸酯胶液215份、萜烯树脂20份、聚钛酸丁酯3份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比(1～2):(0.6～1):1混合)150份。
[0076]
实施例7
[0077]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重
量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物36份、肉豆蔻酸异丙酯10份、薄荷醇8份、实施例4所得改性聚丙烯酸酯胶液205份、萜烯树脂30份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比1.6:0.8:1混合)150份。
[0078]
实施例5～7所述非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
[0079]
s1、按重量份数准备各原料；将吲哚美辛及两亲性胆固醇衍生物加入主药溶剂中，搅拌30min，得到载药溶液；将交联剂加入改性聚丙烯酸酯胶液中，搅拌60min，得到基质胶溶液；
[0080]
s2、将载药溶液加入基质胶溶液中，搅拌90min后，加入肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇，搅拌60min后，再加入增粘剂，继续搅拌90min，得到含药胶浆；
[0081]
s3、将含药胶浆真空除气泡后，均匀涂布于防粘层上，于100℃烘干，形成膏药层，将背衬层覆合于膏药层上，收卷，得到贴片膏卷；
[0082]
s4、将贴片膏卷打孔(打孔间距5mm
×
5mm)、切片，即得非甾体抗炎药透皮贴剂，中膏药层的含量为10.5mg/cm2。
[0083]
比较例1
[0084]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、肉豆蔻酸异丙酯15份、薄荷醇12份、实施例2所得改性聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份；该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法同实施例5。
[0085]
比较例1与实施例5相比，区别在于：不添加实施例1所得两亲性胆固醇衍生物。
[0086]
比较例2
[0087]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物27份、实施例2所得改性聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份；该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法同实施例5。
[0088]
比较例2与实施例5相比，区别在于：不添加肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇。
[0089]
比较例3
[0090]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物27份、肉豆蔻酸异丙酯15份、薄荷醇12份、改性聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份；该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法同实施例5。
[0091]
比较例3中所述改性聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：
[0092]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:37:3分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为35％；
[0093]
2)在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇(丙烯酸异辛酯与聚乙二醇质量比60:10)，搅拌混匀，升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，搅拌反应2h，冷却至室温，即得。
[0094]
比较例4
[0095]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重
量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物27份、肉豆蔻酸异丙酯15份、薄荷醇12份、改性聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份；该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法同实施例5。
[0096]
比较例4中所述改性聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：
[0097]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:37:3分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为35％；
[0098]
2)按照实施例2中步骤2)的方法制备得到质量分数为12％金属-有机溶液；
[0099]
3)在氮气保护下，将单体溶液升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，加入金属-有机溶液(丙烯酸异辛酯与锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:1.2)，搅拌反应2h，冷却至室温，即得。
[0100]
比较例5
[0101]
一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛9份、实施例1所得两亲性胆固醇衍生物27份、肉豆蔻酸异丙酯15份、薄荷醇12份、聚丙烯酸酯胶液210份、萜烯树脂25份、聚钛酸丁酯2份、主药溶剂(甲醇、乙醇及乙酸乙酯按照体积比2:1:1混合)150份；该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备方法同实施例5。
[0102]
比较例5中所述聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：
[0103]
1)将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯按照质量比60:37:3分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为35％；
[0104]
2)在氮气保护下，将单体溶液升温至75℃，加入偶氮二异丁腈(用量为单体溶液质量的0.5％)，搅拌反应7h，降温至50℃，搅拌反应2h，冷却至室温，即得。
[0105]
性能测试：
[0106]
(1)润湿性能
[0107]
以去离子水为测试介质，采用液滴法测量实施例5～7及比较例3～5所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂与去离子水的接触角，将水滴滴在膏药层表面不同位置，经过5次测定取平均值，结果如表1所示。
[0108]
表1实施例5～7及比较例3～5所述非甾体抗炎药透皮贴剂的润湿性能
[0109][0110][0111]
从表1中可以看出，在聚丙烯酸酯聚合过程中，仅引入聚乙二醇，提高透皮贴剂的亲水性，而仅引入锌基沸石咪唑酯骨架材料，提高透皮贴剂的疏水性，同时引入聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料，使透皮贴剂的润湿性能有所改善，但不明显表现为亲水性，有助于透皮贴剂在潮湿环境下的稳定性。
[0112]
(2)水汽透过性能
[0113]
在150ml烧杯(烧杯口的面积s)中装入100ml去离子水，称重记为w0，用透皮贴剂(从贴片膏卷上直接裁切，未打孔)密封烧杯，放入干燥、温度为37℃的恒温箱中放置24h，取
出后去除透皮贴剂，称重为wn，则水汽透过率为(w0－wn)/24s，单位为g
·
m-2
·
h-1
。分别对实施例5～7及比较例3～5所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂进行测试，结果如表2所示。
[0114]
表2实施例5～7及比较例3～5所述非甾体抗炎药透皮贴剂的水汽透过性能
[0115]
性能指标实施例5实施例6实施例7比较例3比较例4比较例5水汽透过性能22.3020.7721.8412.967.162.62
[0116]
从表2可以看出，在聚丙烯酸酯胶液中引入聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料均能显著改善水汽透过性能，聚乙二醇自身具有良好的吸水性能，但其吸水后可能后发生溶胀，堵塞聚合物网络，所以不利于长时间水汽透过；而锌基沸石咪唑酯骨架材料，具有一定的刚性结构，能稳定聚合物网络，但聚合物疏水性会阻碍水汽透过。本发明通过聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料共同作用，制备的透皮贴剂的水汽透过率达到20g
·
m-2
·
h-1
以上，再配合打孔设计，完全可以满足体表透气透湿。通过改善润湿性能及水汽透过性能，提高了透皮贴剂的使用舒适度。
[0117]
(3)粘结性能
[0118]
根据《中国药典》(2015版)关于贴剂的相关规定，对实施例5～7及比较例3～5所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂浸水前后的粘结性能进行测试。其中，浸水后指的是采用去离子水浸泡12h后取出，用滤纸吸干表面水分。按照gb4852-84，利用斜面滚球法来测试初粘性，测试方法：倾斜板倾斜30
°
，助滚段1cm，胶面向上，能够粘住的最大球号代表它的初粘力值。按照gb4851-84，利用悬挂重物法来测试持粘性，测试方法：将透皮贴剂裁成4cm
×
5cm的标准试样，去掉防粘层，粘贴在测试专用的两块钢板上，在室温下放置20min，测试时将1kg的砝码悬挂在下部，直到最后脱落的时间为压敏胶的持粘力。按照gb2972-81，利用电子剥离试验机进行180
°
剥离强度测试，测试方法：将所述贴片膏卷裁成20cm
×
2.5cm，粘贴在钢板上20min后测试，剥离速度为300mm/min。每个样品测试三次取平均值，结果如表3所示。
[0119]
表3实施例5～7及比较例3～5所述非甾体抗炎药透皮贴剂的粘结性能
[0120][0121]
从表3可以看出，相较于比较例，实施例所制备的透皮贴剂浸水前的初粘性稍有下降，但是浸水后的初粘性反而优于比较例，实施例所制备的透皮贴剂浸水前后的持粘性及剥离强度均明显优于比较例，且浸水前后变化不大，说明本发明所制备的透皮贴剂具有良好的耐水性。
[0122]
(4)抑菌性能
[0123]
参照ws/t650-2019测试实施例5～7所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂基质(不含吲哚美辛、两亲性胆固醇衍生物、肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇)的抑菌率，结果发现：对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及白色念珠菌的抑菌率均大于99％。
[0124]
(5)皮肤刺激试验
[0125]
选用新西兰大白兔进行皮肤刺激试验，试验前24h用宠物用修理剪去除动物背部分柱两侧的毛，去毛范围5cm
×
5cm不可损伤表皮。裁取实施例5～7所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂直接敷贴在动物一侧去毛皮肤上(一侧作为空白对照)，在敷贴12h后，用水清洗给药皮肤，每天敷贴一次，连续敷贴7d，每天观察给药皮肤表面的红斑、水肿情况。经评分得出，实施例5～7所制备的非甾体抗炎药透皮贴剂无明显皮肤刺激。
[0126]
(6)体外释药试验
[0127]
采用转筒法进行体外释放试验，以异丙醇磷酸盐缓冲液为释放介质，将实施例5～7所述透皮贴片分别置于释放介质中，采用80～120rpm转速搅拌，控制温度为28～34℃，经3～24h，每隔3h取样并过滤，作为供试品溶液，并补入新鲜的释放介质；另取吲哚美辛对照品8～14mg，置于100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，并置于20ml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀后过滤，作为对照溶液；精密量取上述供试品溶液、对照品溶液各50μl，按照高效液相色谱法(中国药典2015版第四部通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(4.6
×
250mm，5μm)，以0.1mol/l冰醋酸溶液-乙腈(42:58)为流动相，检测波长为228nm，柱温为35℃测定，得出溶出量，再计算释放度(释放百分比，％)，结果如表4所示。
[0128]
表4实施例5～7所述非甾体抗炎药透皮贴剂的体外释药结果
[0129]
释放度/％3h6h9h12h15h18h21h24h实施例540.3556.0766.6073.3580.1384.6388.4791.17实施例633.6750.9962.8871.7278.8783.4987.3390.03实施例727.3946.2958.2868.7677.5483.4388.5392.59
[0130]
从表4可以看出，本发明所制备的透皮贴剂满足贴剂相关规定(3h释放度应为15～45％，24h不得少于70％)，并且对吲哚美辛有控释作用，12h内呈现稳定释放，经过12h后释放度达68％以上，24h的释放度达到90％以上。
[0131]
(7)体外透皮试验
[0132]
采用弗朗茨(franz)扩散池法进行体外透皮试验，使用6～7周雌性努努鼠背部皮肤背部皮肤，并将实施例5及比较例1、2所述透皮贴片裁成合适尺寸，经测试计算，得出累积透过量，结果如表5所示。
[0133]
表5实施例5及比较例1、2所述非甾体抗炎药透皮贴剂的体外透皮结果
[0134]
透过量/％3h6h9h12h15h18h21h24h实施例538.6753.7263.9370.4076.9181.2384.9187.52比较例128.4739.5646.9951.7656.5459.7162.4264.33比较例232.6344.9553.2158.5163.8066.3269.3471.28
[0135]
从表5可以看出，本发明所制备的透皮贴剂能够以相对稳定的速度经皮渗透，说明两亲性胆固醇衍生物能够提高吲哚美辛的经皮透过量，并与肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇有协同作用。
[0136]
综上所述，本发明制备的非甾体抗炎药透皮贴剂，粘附性适中，具有透气性，能够稳定释放药物，且残药量低，有助于提高药物的生物利用度及疗效，用于用于缓解局部疼痛，如肌肉痛、关节痛以及拉伤、扭伤和运动损伤引起的疼痛和肿胀，也可用于类风湿性关
节炎、风湿性关节炎、肩周炎的对症治疗。
[0137]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，其特征在于，所述膏药层由以下重量份数的原料制成：吲哚美辛3～12份、两亲性胆固醇衍生物12～36份、肉豆蔻酸异丙酯10～20份、薄荷醇8～15份、改性聚丙烯酸酯胶液180～240份、增粘剂10～40份、交联剂1～3份、主药溶剂80～180份；所述改性聚丙烯酸酯胶液采用以下步骤制备：将丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯分散于乙酸乙酯中，得到单体溶液；将锌基沸石咪唑酯骨架材料分散于乙酸乙酯中，得到金属-有机溶液；在氮气保护下，向单体溶液中加入聚乙二醇，搅拌混匀，升温至70～80℃，加入引发剂，搅拌反应6～8h，降温至40～50℃，加入金属-有机溶液，搅拌1～2h，冷却至室温，即得；其中，丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量比为60:(36～38):(2～4):(8～12):(1～2)，所述单体溶液中丙烯酸异辛酯的质量分数为30～40％，金属-有机溶液中锌基沸石咪唑酯骨架材料的质量分数为10～15％。2.根据权利要求1所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：制备改性聚丙烯酸酯胶液时，所述引发剂选用偶氮二异丁腈，引发剂的用量为单体溶液质量的0.5～0.6％。3.根据权利要求2所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于，所述锌基沸石咪唑酯骨架材料采用以下步骤制备：以六水合硝酸锌为锌源，以咪唑或咪唑衍生物为有机配体，以甲醇为反应介质，将锌源及有机配体分散于反应介质中，搅拌16～24h后，固液分离，取固体洗涤、干燥，即得；其中，锌源与有机配体的摩尔比为1:7～12。4.根据权利要求1所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：所述两亲性胆固醇衍生物的结构式为：双亲性胆固醇衍生物采用以下步骤制备：(1)将胆固醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入氢氧化钾及4-溴丁酸，升温至70～80℃，搅拌回流16～24h后，冷却至室温，过滤、取滤液，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，再加入hcl水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体1；(2)将1,3-二氯丙醇分散于四氢呋喃中，于氮气气氛下，依次加入硫酸及中间体1，并升温至55～65℃，搅拌反应4～6h后，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入khco3水溶液并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，得到中间体2；(3)于氮气气氛下，将三乙胺及中间体2分散于乙醇中，再加入碘化钾，升温至60～70℃，搅拌反应6～10h，冷却至室温，经浓缩后，分散于二氯甲烷中，加入饱和食盐水并搅拌，分离出有机相，再加入纯水并搅拌，分离出有机相，经浓缩、干燥，即得。5.根据权利要求4所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：步骤(1)中，胆固醇、4-溴丁酸及氢氧化钾的摩尔比为1:(3～5):(3～4)；步骤(2)中，中间体1、1,3-二氯丙醇及硫酸
的摩尔比为1:(2～3):(0.8～1.4)；步骤(3)中，中间体2、三乙胺及碘化钾的摩尔比为1:(2.2～2.5):(0.3～0.4)。6.根据权利要求5所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：步骤(1)中，四氢呋喃中胆固醇的加入量为0.3～0.4mol/l；步骤(1)中所述hcl水溶液的ph为3～4，步骤(1)及步骤(2)中所述khco3水溶液的浓度为0.8～1.2mol/l；步骤(2)中，四氢呋喃中1,3-二氯丙醇的加入量为0.6～1.2mol/l；步骤(3)中，乙醇中三乙胺的加入量为0.6～1.0mol/l。7.根据权利要求1所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：所述增粘剂选用萜烯树脂；所述交联剂选用聚钛酸丁酯。8.根据权利要求1所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：所述主药溶剂选用甲醇、乙醇及乙酸乙酯的混合溶液，甲醇、乙醇及乙酸乙酯的体积比为(1～2):(0.6～1):1。9.根据权利要求1所述非甾体抗炎药透皮贴剂，其特征在于：所述背衬层及防粘层均采用聚酯薄膜，背衬层的厚度为20～100μm，防粘层的厚度为30～120μm，非甾体抗炎药透皮贴剂中膏药层的含量为9.9～10.9mg/cm2。10.根据权利要求1至9任一所述非甾体抗炎药透皮贴剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：s1、按重量份数准备各原料；将吲哚美辛及两亲性胆固醇衍生物加入主药溶剂中，搅拌20～40min，得到载药溶液；将交联剂加入改性聚丙烯酸酯胶液中，搅拌40～80min，得到基质胶溶液；s2、将载药溶液加入基质胶溶液中，搅拌80～120min后，加入肉豆蔻酸异丙酯及薄荷醇，搅拌60～80min后，再加入增粘剂，继续搅拌60～90min，得到含药胶浆；s3、将含药胶浆真空除气泡后，均匀涂布于防粘层上，于60～120℃烘干，形成膏药层，将背衬层覆合于膏药层上，收卷，得到贴片膏卷；s4、将贴片膏卷打孔、切片，即得非甾体抗炎药透皮贴剂。

技术总结
本发明公开了一种非甾体抗炎药透皮贴剂，包括背衬层、膏药层及防粘层，所述膏药层的原料有：吲哚美辛、两亲性胆固醇衍生物、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、改性聚丙烯酸酯胶液、增粘剂、交联剂、主药溶剂，其中所述改性聚丙烯酸酯胶液是以乙酸乙酯为反应溶剂，在丙烯酸异辛酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲氨乙酯聚合过程中分别引入聚乙二醇及锌基沸石咪唑酯骨架材料；本发明还公开了该非甾体抗炎药透皮贴剂的制备工艺。本发明所述非甾体抗炎药透皮贴剂具有透气性，粘附力适中，无皮肤刺激性，可局部给药，经皮透过量高，残药量低，有助于提高药物的生物利用度及疗效，减少了给药次数及给药量。减少了给药次数及给药量。


技术研发人员：姜家书 袁德先 张新枝 黄吉林 左杰 陶德祥 刘家春 邱重山 蔡丽 李冰 朱义海 张禹新
受保护的技术使用者：河南羚锐制药股份有限公司
技术研发日：2023.06.15
技术公布日：2023/8/14