沙罗格列扎和肉豆蔻酸用于治疗局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)的制作方法

沙罗格列扎和肉豆蔻酸用于治疗局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)
技术领域
1.本发明涉及包含沙罗格列扎(saroglitazar)和肉豆蔻酸或其盐或溶剂化物的药物制剂，其用于治疗局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)。


背景技术：

2.局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)是一种严重肾小球疾病，经常导致终末期肾脏疾病。fsgs用于描述以原发性足细胞损伤为特征的疾病以及在任何类型的慢性肾脏疾病(ckd)中继发发生的病变。其被定义为通过光学显微术在部分(节段性)或一些肾小球(局灶性)中出现硬化。fsgs可以在没有可鉴定原因的情况下被发现(“原发性”或“特发性”fsgs占病例的80％)，或者发现是响应于先前肾小球损伤，诸如高血压或肥胖(“继发性”fsgs占病例的20％)。
3.fsgs的最常见表现是蛋白尿，其范围为从亚肾病到肾病水平(重度蛋白尿(heavy proteinuria)、低白蛋白血症和高脂血症)。重度蛋白尿导致肾功能的进行性丧失(肾小球硬化)和肾衰竭。其占终末期肾病(esrd)的约15％。大量蛋白尿(》10-15g/天)会导致肾功能迅速恶化并且在2-3年内进展为esrd。伴有大量蛋白尿的fsgs患者的存活率为仅45％。
4.没有批准用于fsgs的药物。目前用于fsgs患者的标准护理包括类固醇、ace抑制剂或arb、免疫抑制药物诸如糖皮质激素，然后是钙调磷酸酶抑制剂，如果需要，则用于治疗糖皮质激素不耐受或反应不充分；利尿药、血浆置换、饮食改变和他汀类药物。
5.wo 2017/089979 a1公开了沙罗格列扎用于治疗与糖尿病肾脏异常相关的疾病或病症的用途。
6.kanjanabuch t.et al.,(2007)研究了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(ppar-γ)激动剂吡格列酮对足细胞的保护以免受损伤。
7.monserrat a.j.et al.,(2000)描述了肉豆蔻酸对用缺乏甲基的饮食喂养的大鼠中发生的肾坏死的保护作用。
8.rosenberg a.z.和kopp j.b.(2017)提及了对局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)的综述，所述综述侧重于在了解疾病机制和遗传学的背景下，基于临床和组织病理学依据评估fsgs的实践方法。
9.然而，上述方法仅具有较低的响应率。肾素-血管紧张素-醛固酮(raas)阻断剂也用于控制蛋白尿，蛋白尿是fsgs的重要特征。然而，现有的治疗只取得了有限的成功。
10.在美国，每年约有5400名患者被诊断出fsgs，但病例数量的增长超过了肾病综合征的任何其他病例。每年大约有1,000名fsgs患者接受肾移植。然而，在肾移植后的几小时到几周内，大约30％-40％的患者重新出现fsgs。然而，只有20％的患者在治疗5年后达到完全缓解，并且40％的患者没有显示出缓解(troyanov s.et al.,2005)。
11.尽管有最好的护理，但治疗失效是常见的并且fsgs是大部分终末期肾病的原因。因此，对于fsgs的新型疾病缓和治疗存在未满足的需求。


技术实现要素：

12.本发明目的通过本权利要求的主题得到解决并且如本文进一步所述。出人意料地，在动物研究中，本发明的化合物显著降低了尿液蛋白/肌酐比率(upcr)和尿液白蛋白/肌酐比率(uacr)，从而证明了显著的功能改善和减少的蛋白尿。
13.本发明提供了一种包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸或其盐或溶剂化物的药物制剂，其用于治疗局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)。
14.具体地，fsgs是复发性局灶性节段性肾小球硬化、原发性fsgs或天然fsgs，具体地，fsgs是以重度蛋白尿、肾病综合征、肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎、iga肾小球肾炎、进行性肾衰竭或组织病理学上的肾小球病变中的任一种为特征的肾小球病。具体地，fsgs与糖尿病无关并且不是由糖尿病引起的。
15.根据本发明的实施方案，所述药物制剂是医药产品或药物产品，所述医药产品或药物产品包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸以及药学上可接受的载体。
16.具体地，本文所述药物制剂通过全身施用。根据又一个实施方案，与肉豆蔻酸一起存在于本文所述的制剂中的沙罗格列扎包含以下结构：
[0017][0018]
具体地，所述制剂包含约1mg至100mg沙罗格列扎和约1mg至1g肉豆蔻酸。
[0019]
根据又一个实施方案，本文所述药物制剂经配制用于全身施用，优选用于静脉内、肌内、皮下、皮内、经皮或口服施用。
[0020]
根据又一个实施方案，本文所述药物制剂以喷雾剂、散剂、凝胶、软膏、乳膏、泡沫、或液体溶液、洗剂、漱口液、气雾化散剂、气雾化液体制剂、颗粒剂、胶囊、滴剂、片剂、糖浆、锭剂、或用于输注或注射的制剂的形式施用于受试者。
[0021]
根据本发明，药物制剂用于治疗患有fsgs的受试者或处于发展为fsgs的风险中的受试者。
[0022]
在又一个实施方案中，本文所述药物制剂以有效量应用于患有fsgs的受试者或处于发展为fsgs的风险中的受试者。
[0023]
具体地，所述制剂作为唯一物质施用，或者其中治疗或制剂与具有一种或多种活性物质的其它治疗或制剂组合。
[0024]
更具体地，所述制剂与选自以下项组成的组中的活性剂组合施用：抗病毒药物、抗凝剂、免疫调节剂、来自人类来源的抗体制剂、单克隆抗体、重症监护药物、抗高血压剂、他汀类药物、血管扩张剂、类固醇、细胞毒性药物、利尿药、非甾体抗炎药(nsaid)、胆固醇或甘油三酯降低剂。
附图说明
[0025]
图1：用阿霉素(adr)诱导fsgs，并且针对在诱导后的指定时间(以天计)的蛋白尿进行评价。upcr＝尿蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；白箱(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。
[0026]
图2：用阿霉素(adr)诱导fsgs，并且针对在诱导后的指定时间(以天计)的蛋白尿进行评价。uacr＝尿白蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；白箱(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。
[0027]
图3：通过mir-193a的过表达和由此产生的威尔姆氏肿瘤(wilms’tumor)1(wt1)基因的抑制来诱导fsgs(gebeshuber et al.,2013)并且在诱导后的指定时间(以天计)针对蛋白尿进行评价。upcr＝尿蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；箱(标示saro+myristic)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。
[0028]
图4：通过mir-193a的过表达和由此产生的威尔姆氏肿瘤1(wt1)基因的抑制来诱导fsgs(gebeshuber et al.,2013)并且在诱导后的指定时间(以天计)针对蛋白尿进行评价。uacr＝尿白蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(标示“ctrl2”)＝患有fsgs的对照小鼠；箱(标示saro+myristic)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。
[0029]
图5：实验1.尾静脉注射后，对照(ctrl)和saro治疗的、myr治疗的或saro+myr治疗的动物的所有个体的尿液的upcr。过学生t检验(student’s t-test)计算p值，并且揭示了saro+myr在多个时间点的显著改善。
[0030]
图6：实验2.尾静脉注射后，对照(ctrl)和saro+myr治疗的动物的所有个体的尿液的upcr。通过学生t检验计算p值。
[0031]
图7：实验3.诱导mir-193后，对照(ctrl)和saro+myr治疗的动物的所有个体的尿液的upcr。通过学生t检验计算p值，并且揭示了在多个时间点的显著改善。
[0032]
图8：指示了随着时间的推移，由于saro+myr治疗而引起的upcr的平均降低。在所有时间点的平均upcr降低由虚线指示。
[0033]
图9：20倍放大倍率的组织学评估。阿霉素肾病对照(左上图)、阿霉素肾病saro+myr治疗(右上图)、mir-193a对照(左下图)和阿霉素肾病saro+myr治疗(右下图)的代表性pas染色。黑色箭头指示硬化性肾小球。黑色星号指示代表肾小管扩张的蛋白管型。
[0034]
图10：疗法的组织病理学影响。描绘了阿霉素肾病模型中硬化性肾小球(左)和肾小管扩张期(右)的百分比的平均值。误差条代表sem(平均值的标准误差)。
[0035]
肾小管扩张得分：0：无，1：轻度，2：中度，3：强。
[0036]
图11：疗法的组织病理学影响。描绘了mir-193a fsgs模型中硬化性肾小球(左)和
肾小管扩张期(右)的百分比的平均值。误差条代表sem(平均值的标准误差)。
[0037]
肾小管扩张得分：0：无，1：轻度，2：中度，3：强。
具体实施方式
[0038]
如本文所用的术语“包含”、“含有”、“具有”和“包括”可以同义使用，并且应当理解为开放的定义，允许包括其他成员或部分或要素。“组成”被认为是最接近的定义，没有组成定义特征的其他要素。因此，“包含”更宽泛并且含有“组成”的定义。
[0039]
如本文所用的术语“约”是指相同的值或与给定值相差+/-10％或+/-5％的值。
[0040]
如本文所述的沙罗格列扎可以用作“生理上可接受的盐”。盐的选择主要通过化学物的酸性或碱性(ph)、离子化形式的安全性、药物的预期用途、药物如何给药(例如，通过口服、注射或施用在皮肤上)以及剂型的类型(诸如片剂、胶囊或液体)来确定。
[0041]
生理上可接受的示例性盐是钠盐。然而，也有可能使用其他生理上可接受的盐代替钠盐，例如其他碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和经取代的铵盐。药学上可接受的盐可以选自有机盐或无机盐。无机盐选自钙、镁、钠、钾、锌、铵和锂。有机盐选自l-精氨酸、氨丁三醇、l-赖氨酸、葡甲胺、苯乙苄胺、哌嗪、苄胺、二苄胺、二环己胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、o-苯二胺、1,3-二氨基丙烷、(s)-a-萘基乙胺、(s)-3-甲氧基苯乙胺、(s)-4-甲氧基苯乙胺、(s)-4-氯苯基乙胺、(s)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、苄星、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、乙二胺、胆碱、依泊胺(epolamine)、吗啉4-(2-羟乙基)、n-n-二乙醇胺、丹醇(deanol)、海巴明(hydrabamine)、甜菜碱、金刚烷胺、l-金刚烷甲胺和三丁胺。优选的经取代的铵盐是衍生自例如低级单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺或单烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺的那些。也可以使用游离氨基酸本身。具体的实例是乙胺、乙二胺、二乙胺或三乙胺盐。
[0042]
如本文所用的术语“受试者”或“患者”是指患有fsgs或处于发展为fsgs的风险中的人类或非人类哺乳动物，诸如狗、猫、马、骆驼、牛或猪。具体地，其为人类。
[0043]
术语“非糖尿病受试者”是指没有患糖尿病的受试者。
[0044]
处于发展为fsgs的“风险”中的受试者可以具有或不具有可检测的疾病或疾病症状，并且在本文所述的治疗方法之前可以显示出或可以不显示出可检测的疾病或疾病症状。“处于......风险中”表示受试者具有一种或多种风险因素，所述风险因素是与fsgs的发展相关的可测量参数，如本文所述和本领域已知的。具有这些风险因素中的一种或多种的受试者比没有这些风险因素中的一种或多种的受试者具有更高的发展为fsgs的可能性。
[0045]“受试者”可以是“患者”。“患者”是指处于治疗医师护理的“受试者”。在另一个实施方案中，患者是尚未被诊断出fsgs的受试者。在又其他实施方案中，患者是已被诊断出fsgs但尚未进行任何治疗以解决fsgs的受试者。
[0046]
术语“药学上可接受的”也称为“药理学上可接受的”，意指与动物，特别是人的治疗相容。术语药理学上可接受的盐还包括药理学上可接受的酸加成盐和药理学上可接受的碱加成盐两者。
[0047]
如本文所用的术语“药理学上可接受的酸加成盐”意指本技术的任何碱性化合物的任何无毒有机或无机盐，或其任何中间体。可形成酸加成盐的本技术的碱性化合物包括例如含有碱性氮原子的化合物。形成合适盐的说明性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷
酸，以及金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的说明性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，诸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成单酸盐、二酸盐或三酸盐，并且此类盐可以以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。一般而言，本技术的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择将是本领域技术人员已知的。其他非药理学上可接受的酸加成盐，例如草酸盐，可以用于例如分离本技术的化合物，用于实验室用途或用于随后转化为药理学上可接受的酸加成盐。
[0048]
具体而言，沙罗格列扎可以作为沙罗格列扎镁盐存在。
[0049]
沙罗格列扎：(s)-2-乙氧基-3-(4-(2-(2-甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)-1h-吡咯-1-基)乙氧基)苯基)丙酸，(s)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1h-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸。与肉豆蔻酸一起存在于制剂中的((2s)-2-乙氧基-3-[4-(2-{2-甲基-5-[4-(甲基硫烷基)苯基]-lh-吡咯-l-基}乙氧基)苯基]丙酸)具有以下结构
[0050][0051]
沙罗格列扎以名称lipaglyn出售并且是一种新型的一流药物，其在过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)的α(alpha)和γ(gamma)亚型中充当双重ppar激动剂。作用于ppar-α的激动剂降低了高血甘油三酯，并且作用于ppar-γ的激动剂改善了胰岛素抵抗，从而降低血糖。
[0052]
沙罗格列扎在印度被批准用于治疗2型糖尿病和血脂异常。沙罗格列扎被指示用于在他汀类药物疗法无法控制的2型糖尿病的情况下治疗糖尿病性血脂异常和高甘油三酯血症。
[0053]
除了激活ppar-α和ppar-γ外，据报道沙罗格列扎通过其对tgfb1/smad3信号传导的调节作用而具有抗炎和抗纤维化作用(makled m.n.et al.,2020)。它还降低了nfkb1和mmp9的肾水平(makled m.n.et al.,2020)。另外，沙罗格列扎显示出抑制toll样受体4的激活(hassan n.f.et al.,2019)。
[0054]
肉豆蔻酸是一种含有14个碳原子的长链脂肪酸。肉豆蔻酸是一种常见的饱和脂肪酸，分子式为ch3(ch2)
12
cooh。其盐和酯通常被称为肉豆蔻酸盐(酯)或十四烷酸盐(酯)。它以肉豆蔻的双名法名称命名，其首次从肉豆蔻中分离出来。肉豆蔻酸在蛋白质n-肉豆蔻酰化中起着重要作用，所述蛋白质n-肉豆蔻酰化是对许多真核生物蛋白质和病毒蛋白质的n-末端甘氨酸残基的α-氨基具有特异性的共翻译脂质修饰。普遍存在的真核生物酶n-肉豆蔻酰转移酶催化肉豆蔻酰化过程。确切地说，肉豆蔻酰基团的附接增加了特定的蛋白质-蛋白质相互作用，从而导致肉豆蔻酰化蛋白质与其信号传导伴侣的亚细胞定位(udenwobele d.i.et al.,2017)。
[0055]
根据本发明，肉豆蔻酸属于钙调磷酸酶抑制剂组，因为它在肉豆蔻酰化中发挥作
用，肉豆蔻酰化通过n-肉豆蔻酰转移酶调节钙调磷酸酶激活的钙敏感性，并且阻止组成型钙调磷酸酶活性。
[0056]
根据替代实施方案，肉豆蔻酸可以被一种或多种其他钙调磷酸酶抑制剂(诸如但不限于他克莫司、吡美莫司和环孢菌素)替代。
[0057]
根据又一个实施方案，沙罗格列扎和肉豆蔻酸也可以与本领域已知的一种或多种钙调磷酸酶抑制剂组合。
[0058]
每剂沙罗格列扎包含约1至100mg沙罗格列扎。具体地，它可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100mg沙罗格列扎。沙罗格列可以以相同的剂量连续施用，或者以高剂量大量(bolar)施用，并且进一步以减少或低的维持低剂量施用。
[0059]
肉豆蔻酸以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、500、1000mg的量与沙罗格列扎组合存在。
[0060]
fsgs是一种独特的临床病理医学病症，其特征在于肾小球中的局灶性和节段性硬化以及足细胞足突消失(d’agati v.,2003；rosenberg a.z.和kopp j.b.,2017；bose b.和cattran d.,2014)。fsgs的病理生理学可能起源于肾小球内(“原发性fsgs”)或继发于其他原因(例如，高血压；d’agati v.,2003；rosenberg a.z.和kopp j.b.,2017；bose b.和cattran d.,2014)。原发性fsgs经常导致肾病综合征，其特征在于蛋白尿、低白蛋白尿、高脂血症和水肿(d’agati v.,2003；rosenberg a.z.和kopp j.b.,2017；bose b.和cattran d.,2014)。对于大量病例，fsgs的确切原因仍然难以捉摸(特发性；d’agati v.,2003；rosenberg a.z.和kopp j.b.,2017；bose b.和cattran d.,2014)。fsgs的已知原因是多种多样的，并且包括基因突变、药物、病毒、高血压和循环因素-但不包括糖尿病(d’agati v.,2003；rosenberg a.z.和kopp j.b.,2017；bose b.和cattran d.,2014)。糖尿病性肾病-包括糖尿病性肾小球硬化-表示由于糖尿病的病理生理学而导致的肾功能的慢性丧失(qi et al.,2017)。
[0061]
足细胞是肾脏中鲍曼囊(bowman capsule)内的非典型上皮细胞，其包裹在肾小球的毛细血管周围。
[0062]
如本文所用，fsgs是肾小球的瘢痕形成(硬化)和足细胞的损伤，具体由将足细胞识别为其靶标的内源性因子触发(足细胞病，特发性或原发性fsgs)，或由间接损伤足细胞的可鉴定原因引起(继发性fsgs)，诸如遗传性障碍、高血压、炎症、增殖失调或机械应激。
[0063]
原发性fsgs的独特形态学图片是弥漫性足细胞病(+至少一种fsgs病变)，临床上以肾病综合征为主导，弥漫性足细胞毒性涉及几乎所有足细胞，在电子显微术下足突消失超过50％。常观察到尿液中白蛋白的大量丧失以及低白蛋白血症，但即使存在肾病范围蛋白尿，在继发形式中也不常见。微绒毛转化、细胞质脱落、消失足突上肌动蛋白细胞骨架的密度增加、溶酶体和自噬体的数量增加是常见特征。由于结构重组，足细胞从肾小球基底膜(gbm)脱离的风险增加，留下大面积的裸gbm。这些“粘性”区域可能产生粘附，此后，玻璃样物质的沉积和系膜基质的扩张使毛细血管腔逐渐变窄，直到受影响的节段被阻塞和硬化。偶尔观察到可逆性肾小球脱垂到近端肾小管中，并且是簇(tuft)的急性扩大的表现，并且预示着“尖端病变”(angioi a.和pani,a.,2016)：原发性fsgs是足细胞病谱的一部分，包括微小病变(mcd)。
[0064]
fsgs的遗传形式显示出如原发性fsgs所述的相似改变。
[0065]
高血压和适应性机制可能是继发性fsgs的主要原因，两者都会引起肾小球高血压，伴有足细胞过度增大和拉伸。由于足细胞锚定(足突)上的机械应激，产生了细胞骨架的结构重组，从而引起局灶性消失。
[0066]
fsgs的最具侵袭性形式是塌陷性肾小球病，在组织学上显示为足突消失、被增生性足细胞冠包围的毛细血管簇的节段性至全局性塌陷(angioi a.和pani,a.,2016)。
[0067]
fsgs的症状被定义为重度蛋白尿，并且任选的活检证实fsgs伴有肾小球硬化、肾小球肾炎(例如，膜增殖性肾小球肾炎(mpgn)、iga肾小球肾炎)、肾病综合征(低白蛋白尿、高脂血症、水肿)、进行性肾衰竭、组织病理学上的肾小球病变(具体如根据haas m.et al.,2013分类)以及足细胞融合和损伤。
[0068]
fsgs可以通过本领域熟知的方法进行诊断，诸如但不限于确定尿蛋白/肌酐比率(upcr)、尿白蛋白/肌酐比率(uacr)、肾活检的光学显微术(例如，肾小球大小、fsgs的组织学变异、微囊性肾小管改变和肾小管肥大)；免疫荧光，例如排除其他原发性肾小球病；和电子显微术，例如足细胞足突消失的程度、足细胞微绒毛转化和管网状包涵物(tubuloreticular inclusion)。
[0069]
具体地，如本文所用的fsgs是指非糖尿病性肾病。具体地，由糖尿病引起的糖尿病性肾病被排除在使用沙罗格列扎治疗fsgs之外。非糖尿病性肾病和糖尿病性肾病可以通过本领域已知的方法(诸如活检)来确认和区分。
[0070]
在糖尿病患者中，经常观察到结节性病变和弥漫性病变。糖尿病性肾病的分类方法是技术人员熟知的并且描述于qi c.et al.,2017,tervaert t.w.c.et al.,2010和fioretto p.et al.,1996。fioretto分类包括肾小管、间质和血管病变，并且根据光学显微镜下的病理变化将糖尿病性肾病分为3类：c1，正常/接近正常；c2，以肾小球改变为主导的典型糖尿病性肾病；和c3，非典型损伤模式，与不成比例的损伤相关，包括肾小管间质或小动脉玻璃样变，并且没有或仅有轻微的糖尿病性肾小球改变。tervaert病理分类根据肾小球病变将糖尿病性肾病分为四类，并对肾小管、间质和血管病变采用单独评分系统。
[0071]
具体地，患有糖尿病的患者，特别是患有糖尿病超过2年的患者被排除在如本文所述的沙罗格列扎治疗之外。
[0072]
糖尿病相关的肾病包括糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病相关的肾小球硬化。
[0073]“fsgs”的使用涵盖天然fsgs、原发性fsgs以及复发性fsgs，但明确排除糖尿病性fsgs。
[0074]
肾小球肾炎描述了在肾脏中用作过滤器的膜组织的炎症，所述膜组织将废物和多余的液体从血液中分离出来。
[0075]
mpgn是一种由异常免疫反应引起的肾小球肾炎形式。抗体沉积物积聚在肾脏中称为肾小球基底膜的部分中。
[0076]
肾小球硬化描述了肾脏内微小血管的瘢痕形成或硬化。尽管肾小球肾炎和肾小球硬化具有不同的原因，但它们都可能导致肾衰竭。
[0077]
肾病综合征是一种导致身体传递过多蛋白质至尿液中的肾脏障碍。肾病综合征通常是由肾脏中的小血管簇受损伤引起的。
[0078]
如本文所用，复发性fsgs(rfsgs)或fsgs复发由以下定义：重度蛋白尿，并且任选
的活检证实fsgs伴有肾小球硬化和足细胞融合和损伤，但没有急性排斥反应、肾小球炎或同种异体移植肾小球病的证据。如本文所用，复发性fsgs(rfsgs)受试者或患者被定义为在肾移植前患有fsgs并且然后在肾移植后发展为fsgs复发的人。
[0079]
如本文所用，非复发性fsgs(nrfsgs)受试者或患者被定义为在肾移植前患有fsgs但在肾移植后未发展为fsgs的人。
[0080]
如本文所用，天然fsgs(nfsgs)受试者或患者被定义为在移植前在自己的肾脏中具有fsgs(重度蛋白尿，并且任选的活检证实fsgs伴有肾小球硬化和足细胞融合和损伤)的人。
[0081]
所述药物制剂可以是医药产品或药物产品，所述医药产品或药物产品包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸以及药学上可接受的载体。本文所述的制剂也可以用作食品补充剂。
[0082]
本文还提供了一种用于治疗fsgs的方法，其中所述药物制剂包含有效量的沙罗格列扎和肉豆蔻酸。
[0083]
术语“有效量”或“药物有效量”是指其施用产生所希望的效果(例如，改善fsgs症状，减轻fsgs或fsgs症状的严重程度，和/或减少fsgs或fsgs症状的进展)的化合物量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如，lloyd v.a.,2016)。
[0084]
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指减缓或停止疾病进展。如本文所用的“治疗”及其同源词包括但不限于以下：完全或部分缓解、肾衰竭(例如，esrd)风险更低以及与疾病相关的并发症(例如，水肿、感染易感性或血栓栓塞事件)。根据本领域已知的方法和技术或随后开发的方法和方法，可以容易地评估这些症状中的任何症状的严重程度的改善或减轻。所希望的治疗效果包括防止fsgs，特别是非糖尿病性fsgs，或其病症或症状的发生或复发，缓解fsgs的病症或症状，减弱fsgs的任何直接或间接病理后果，降低fsgs进展速率或严重程度，和/或改善或缓和fsgs。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用于被鉴定为处于发展为fsgs风险中的患者亚群。在一些情况下，本发明的方法和组合物可用于试图减缓fsgs的发展。
[0085]
在一些实施方案中，本文所述药物制剂的化合物(即，沙罗格列扎与肉豆蔻酸的组合)或其药学上可接受的盐或溶剂化物不与任何其他治疗性化合物一起施用。在一些实施方案中，所述化合物不与任何其他治疗性化合物同时或顺序施用。在一些实施方案中，所述化合物是单独施用的。
[0086]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种额外的治疗性化合物。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的治疗性化合物选自以下中的一种或多种：抗病毒药物、抗凝剂、免疫调节剂、来自人类来源的抗体制剂、单克隆抗体、重症监护药物、抗高血压剂、他汀类药物、血管扩张剂、类固醇、细胞毒性药物、利尿药、非甾体抗炎药(nsaid)、胆固醇或甘油三酯降低剂、ppar激动剂。
[0087]
如本文所用的至少一种药学上可接受的载体包括如适用于所希望的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。remington:the science and practice of pharmacy,22nd edition,2013,pharmaceutical press和encyclopedia of pharmaceutical technology,2004,taylor&francis公开了用于配制药物组合物的各种载
体以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体与本技术的化合物不相容，诸如产生任何不希望的生物效应或以有害的方式与药物制剂的任何一种或多种其他组分相互作用，否则其使用被考虑在本技术的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐、和电解质(诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和土豆淀粉)、纤维素及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐)、乳糖、糊精、甘露醇、白糖、玉米淀粉、预糊化淀粉、沉淀碳酸钙和磷酸氢钙、粉状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石，赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包被剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂或其任何混合物和组合。
[0088]
实施例
[0089]
参考以下实施例将更充分地理解以上描述。然而，此类实施例仅代表实践本发明的一个或多个实施方案的方法，并且不应被理解为限制本发明的范围。
[0090]
实施例1
[0091]
体内测试
[0092]
对于入围化合物的生物测试，我们选择了接受的fsgs小鼠模型，诸如阿霉素诱导的肾病或过表达mir-193a的小鼠，其由于威尔姆氏肿瘤1(wt1)基因的抑制而患有fsgs(gebeshuber et al.,2013)。所有动物实验和处理均依照奥地利动物保护法，并且经奥地利科学研究部动物伦理委员会(animal ethics committee of the austrian ministry for science and research)批准。
[0093]
在10周龄balb/c小鼠中，通过尾静脉注射大约9mg/kg小鼠的接受剂量来诱导阿霉素依赖性肾病(活性化合物：多柔比星(doxorubicin))。向对照小鼠注射0.9％盐水。每组分析至少6只小鼠。每天监测小鼠的疼痛、运动改变或食物摄取减少的体征，并且通过颈椎脱位处死。基于文献研究，测试药物通过药物剂量的预混合食料按口服施用进行施用。
[0094]
结果
[0095]
通过elisa评估尿白蛋白水平，使用常规实验室试剂盒在roche cobas系统上测量尿总蛋白和尿肌酐水平。在不同时间点评估尿蛋白/肌酐(upcr)比率和尿白蛋白/肌酐比率(uacr)。每天监测体重和身体素质得分。在实验结束时，收集并且储存组织切片、血浆和尿液样品，直到进一步分析。对于成功的药物候选物，发现upcr和uacr值显著降低，证明了功能改善和蛋白尿减少。
[0096]
在阿霉素模型中，尿蛋白肌酐比率(upcr)、药物施用效果(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)和时间点(以天计)的评价是显著的，并且p值分别为0.004(药物)和0.025(时间点)。相互作用(药物:时间点)的p值为0.291(参见图1)。
[0097]
图1中示出了用阿霉素(adr)诱导fsgs，并且针对在诱导后的指定时间(以天计)的
蛋白尿进行评价。upcr＝尿蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；白箱(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。在上面描述了在不同时间点重复测量的anova结果。
[0098]
在阿霉素模型中，尿白蛋白肌酐比率(uacr)、药物施用的效果(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)的评价是显著的，并且p值为0.017(药物)。时间点(以天计)和相互作用的p值分别为0.088(时间点)和0.090(药物:时间点)(参见图2)。
[0099]
图2中示出了用阿霉素(adr)诱导fsgs，并且针对在诱导后的指定时间(以天计)的蛋白尿进行评价。uacr＝尿白蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；白箱(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。在上面描述了在不同时间点重复测量的anova结果。
[0100]
在mir193模型中，尿蛋白肌酐比率(upcr)、药物施用的效果(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)和时间点(以天计)的评价是显著的，并且p值分别为2.21e-11(药物)和1.21e-07(时间点)。相互作用(药物:时间点)的p值为0.121(参见图3)。
[0101]
图3中示出了fsgs由mir-193a的过表达和由此产生的威尔姆氏肿瘤1(wt1)基因的抑制来诱导(gebeshuber et al.,2013)并且在诱导后的指定时间(以天计)针对蛋白尿进行评价。upcr＝尿蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(ctrl)＝患有fsgs的对照小鼠；箱(标示saro+myristic)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。在上面描述了在不同时间点重复测量的anova结果。
[0102]
在阿霉素模型中，尿白蛋白肌酐比率(uacr)、药物施用的效果(沙罗格列扎+肉豆蔻酸)和时间点(以天计)的评价是显著的，并且p值分别为0.0001(药物)和0.0003(时间点)。相互作用(药物:时间点)的p值为0.821(参见图4)。
[0103]
图4中示出了fsgs由mir-193a的过表达和由此产生的威尔姆氏肿瘤1(wt1)基因的抑制来诱导(gebeshuber et al.,2013)并且在诱导后的指定时间(以天计)针对蛋白尿进行评价。uacr＝尿白蛋白肌酐比率-蛋白尿和肾损伤的标志；灰箱(标示“ctrl2”)＝患有fsgs的对照小鼠；箱(标示saro+myristic)＝用沙罗格列扎+肉豆蔻酸治疗的患有fsgs的小鼠；箱线图指示了中位数(中线)、四分位间距(箱)和95％置信区间(须)以及单独的数据点(散点)。在每个时间点的数据的上方指示出t检验的p值。在上面描述了在不同时间点重复测量的anova结果。
[0104]
实施例2
[0105]
体内测试
[0106]
对于入围化合物的生物测试，我们选择了接受的fsgs小鼠模型，诸如阿霉素诱导的肾病和过表达mir-193a的小鼠，其由于威尔姆氏肿瘤1(wt1)基因的抑制而患有fsgs(gebeshuber et al.,2013)。所有动物实验和处理均依照奥地利动物保护法，并且经奥地
利科学研究部动物伦理委员会批准。
[0107]
材料与方法
[0108]
将阿霉素(多柔比星；sigma，d1515-10mg)在ddh2o中稀释。为了诱导fsgs，使用27g针头将10.5mg/kg小鼠的剂量静脉内注射到尾静脉中，即200μl总体积/25g小鼠。
[0109]
对于尾静脉注射，使用氯胺酮(ketanest)(pfizer，25mg/ml小瓶)和名隆朋(rompun)(bayer，20mg/ml注射溶液)麻醉小鼠。制备12.5mg/ml氯胺酮和0.25％名隆朋在0.9％nacl溶液中的最终混合物，并且注射200μl/25g小鼠。对于mir-193a过表达的诱导，向小鼠随意喂食在5％蔗糖溶液中的1mg/ml多西环素盐酸盐半乙醇半水合物(doxycycline hyclate)(sigma，d9891-10g)。将沙罗格列扎(通过sigma，来自aldrich合作伙伴，advh7f37a3ea-100mg)和肉豆蔻酸(sigma，m3128-10g)的组合用于疗法实验。
[0110]
动物/动物维护
[0111]
小鼠和fsgs模型
[0112]
雄性balb/c小鼠获自医科大学(medical university)(abteilung f
ü
r labortierkunde，奥地利欣贝格)的动物饲养园。在医科大学动物饲养场(medical university animal house)中培育在balb/c背景下过表达mir-193的雄性小鼠。将体重》18g的16-22周龄动物用于实验，并且根据体重和年龄进行调整。允许动物适应至少7天。通过耳朵或脚趾夹代码标记动物，以允许识别。
[0113]
饮食
[0114]
来自ssniff(ssniffgmbh，德国左斯特(soest))的标准商业食料含有粗蛋白(19％)、粗脂肪(3.3％)、粗纤维(4.9％)、粗灰分(6.4％)、淀粉(36.5％)和糖(4.7％)。对照组动物喂食标准食料，测试组动物喂食由ssniff生产的标准食料+沙罗格列扎(25mg/kg)+肉豆蔻酸(625mg/kg)。所有动物都允许随意进食，假设每天平均摄取约4克/只小鼠(根据美国马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学(johns hopkins university)的动物护理指南；http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/mouse.html)，即约4mg沙罗格列扎/kg小鼠/天(jain et al.2015)和约100mg肉豆蔻酸/kg小鼠/天(takato et al.2017)。
[0115]
舍饲(housing)
[0116]
将动物关在标准条件下(23℃
±
1℃，55
±
10％湿度，12h昼夜循环)的375mm x 215mm x 150mm模克隆笼(macrolon cage)中，并且每天检查。随意提供食料和水。
[0117]
尿液收集和测量
[0118]
每周收集随机尿液，并且测量肌酐和蛋白质水平。
[0119]
通过elisa测量尿白蛋白。将96孔板在4℃下用在包被缓冲剂(3.7g nahco3；0,64gna2co3；1l蒸馏水)中的100μl抗小鼠血清白蛋白抗体(abcam ab34807，批号gr3242102-4；稀释1:2,000)的抗体溶液包被过夜。剩余程序在室温下进行。将孔用hbss(sigma h8264-500ml)+0.05％tween-20(bio-rad，#1706531)洗涤3次，并在elisa/elispot稀释剂(ebioscience，00-4202-56)中封闭，再次洗涤3次。将样品和标准曲线均在elisa/elispot稀释剂中稀释，孵育2h，然后用hbss+0.05％tween-20洗涤3次，用hrp抗体抗小鼠血清白蛋白抗体(abcam ab19195，批号gr3242102-4；稀释1:100,000)孵育1h，然后洗涤5次。用tmb one溶液(promega，g7431)进行反应，并且用2n h2so4停止反应。用小鼠白蛋白(merck/
sigma，126674-25mg)生成标准曲线。使用gen5 1.10软件在epoch微孔板读取器(biotek)上测量450nm吸光度。
[0120]
组织学
[0121]
在实验结束时，取出肾脏，包埋在石蜡中，并且进行pas(过碘酸-希夫(periodic acid-schiff))染色。彻底评估组织学，并且量化硬化性肾小球和蛋白管型的量。
[0122]
统计学
[0123]
使用r版本4.0.2版进行统计分析。使用学生t检验比较每个单独时间点的治疗小鼠样品与对照小鼠样品之间的upcr值和uacr值，并且评估组织学参数的差异。使用rstatix包(v0.6.0)中的相应函数进行重复测量anova，以分析药物随时间对upcr和uacr的影响。使用ggplot2(v3.3.2)和ggpubr(v0.4.0)包生成图形可视化。
[0124]
实验设置
[0125]
在三个独立实验中，向51只balb/c小鼠尾静脉注射10.5mg/kg阿霉素或通过多西环素诱导过表达mir-193a。分别在实验开始后两天(阿霉素肾病)或14天(mir-193)，活性组接受补充有25mg/kg沙罗格列扎和/或625mg/kg肉豆蔻酸的标准食料，而对照小鼠则保持标准食料。每周至少一次收集随机尿液，在处死时收获肾脏。
[0126]
向尾静脉中注射10.5mg/kg阿霉素。2天后，开始saro+myr食料疗法。每周收集尿液并且测量体重。实验持续4周。
[0127]
通过1mg/ml多西环素诱导mir-193过表达。14天后，开始saro+myr食料疗法。在第24天，停止多西环素(dox)治疗。每周至少一次收集尿液并且测量体重。实验持续5周。
[0128]
在表1中，提供了实验中使用的小鼠的概况(*1只动物在注射adr后不久被发现死亡)。
[0129]
表1
[0130][0131]
结果
[0132]
saro+myr疗法显著减少白蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿
[0133]
在阿霉素肾病模型中，单独或组合地确定沙罗格列扎和肉豆蔻酸对fsgs的影响(图5)。蛋白尿水平是用于fsgs诊断和治疗的中心临床参数，由尿蛋白与肌酐的比率(upcr)来确定。
[0134]
如图5中所示，单独的沙罗格列扎能够在一定程度上改善蛋白尿，特别是在靠后的两个时间点。单独的肉豆蔻酸不降低upcr。然而，用两种化合物的组合获得了对蛋白尿最强的积极作用，导致在所有时间点的upcr值显著降低。
[0135]
重复测量anova还显示，随着时间的推移，saro+myr治疗对本实验中基于upcr确定的结果的有益影响(p＝6.97e-10)。
[0136]
anova表(iii型检验)-upcr
[0137][0138]
saro+myr疗法有力且显著地改善了最相关的临床读数参数，即蛋白尿。saro+myr在阿霉素肾病模型(实验2，图6)中以及还有在mir-193a模型(实验3，图7)中的积极影响得到了更详细的证实和分析。
[0139]
图6描绘了实验2的所有个体收集的尿液的箱线图和p值。
[0140]
重复测量anova揭示了，随着时间的推移，saro+myr治疗也在实验2中对基于upcr确定的结果的显著有益影响(p＝0.004)。
[0141]
anova表(iii型检验)-upcr
[0142][0143]
图7描绘了实验3的所有个体收集的尿液的箱线图和p值。
[0144]
重复测量anova还显示，随着时间的推移，saro+myr治疗也在本实验3中对基于upcr确定的结果的有益影响(p＝2.23e-11)。
[0145]
anova表(ii型检验)-upcr
[0146][0147][0148]
因此，saro+myr疗法的有益影响在三个独立实验中得到证实。图8总结了实验1-3的效果并且描绘了upcr的平均减少百分比。
[0149]
综合所有实验，saro+myr疗法揭示出对肾功能的明显且显著的保护，并且在所有时间点使upcr平均降低49.9％(重复测量anova p＝5.00e-20)。这是非常有利的，因为upcr的改善是临床试验的主要结果目标，并且减缓fsgs的进展。
[0150]
anova表(iii型检验)-upcr
[0151]
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技术特征：
1.一种药物制剂，其包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸或其盐或溶剂化物，用于治疗患有局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)的非糖尿病受试者。2.根据权利要求1所用的药物制剂，其中fsgs是复发性fsgs、原发性fsgs或天然fsgs，具体地，fsgs是以重度蛋白尿、肾病综合征、肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎、iga肾小球肾炎、进行性肾衰竭或组织病理学上的肾小球病变中的任一种为特征的肾小球病。3.根据权利要求1或2所用的药物制剂，其中所述药物制剂是医药产品或药物产品，所述医药产品或药物产品包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸以及药学上可接受的载体。4.根据权利要求1至3中任一项所用的药物制剂，其中所述制剂通过全身施用。5.根据权利要求1至4中任一项所用的药物制剂，其中沙罗格列扎包含以下结构6.根据权利要求5所用的药物制剂，其中所述制剂包含约1mg至100mg沙罗格列扎和1mg至1g肉豆蔻酸。7.根据权利要求1至6中任一项所用的药物制剂，其中所述药物制剂经配制用于全身施用，优选用于静脉内、肌内、皮下、皮内、经皮或口服施用。8.根据权利要求1至7中任一项所用的药物制剂，其中所述药物制剂以喷雾剂、散剂、凝胶、软膏、乳膏、泡沫、或液体溶液、洗剂、漱口液、气雾化散剂、气雾化液体制剂、颗粒剂、胶囊、滴剂、片剂、糖浆、锭剂、或用于输注或注射的制剂的形式施用于所述受试者。9.根据权利要求1至8中任一项所用的药物制剂，其中所述药物制剂以有效量应用于患有fsgs的受试者或处于发展为fsgs的风险中的受试者。10.根据权利要求1至9中任一项所用的药物制剂，其中所述制剂作为唯一物质施用，或者其中治疗与用一种或多种活性物质的进一步治疗组合。11.根据权利要求1至10中任一项所用的药物制剂，其中所述制剂与选自由以下项组成的组中的活性剂组合施用：抗病毒药物、抗凝剂、免疫调节剂、来自人类来源的抗体制剂、单克隆抗体、重症监护药物、抗高血压剂、他汀类药物、血管扩张剂、类固醇、细胞毒性药物、利尿药、非甾体抗炎药(nsaid)、胆固醇或甘油三酯降低剂、ppar激动剂。

技术总结
本发明涉及一种包含沙罗格列扎和肉豆蔻酸或其盐或溶剂化物的药物制剂，其用于治疗局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。


技术研发人员：P
受保护的技术使用者：德尔塔4有限公司
技术研发日：2021.12.03
技术公布日：2023/8/16