一种合成L-别异亮氨酸的方法与流程

一种合成l-别异亮氨酸的方法
技术领域
1.本发明涉及一种合成l-别异亮氨酸的方法。l-别异亮氨酸是一种用于合成多肽药物的原料，属于药物合成化工技术领域。


背景技术：

2.l-别异亮氨酸是天然l-异亮氨酸的非对映体之一，β-碳原子构型相反。由于这一特点，它经常被多肽化学家用于sar研究，将l-别异亮氨酸并入肽链可引起构象变化。在具有支链侧链的氨基酸中，l-别异亮氨酸在抗生素等生物活性寡肽和环肽中起着重要作用，其潜力已引起了广泛的关注。
3.合成（synthesis,1999,9,1671
–
1677,mikiobakke等）报道了一种合成l-别异亮氨酸的合成方法，该方法是以(e)-but-2-en-1-yl(2,2,2-trifluoroacetyl)glycinate为原料经过金属螯合不对称claisen重排反应得到立体异构混合物，其中(2s,3r)-构型占约90%，然后经过aspergillusl-aminoacylase酶解选择性水解(2s,3r)-和(2s,3s)-构型的三氟乙酰基得到一对非对映异构体，其中(2s,3r)-构型占约96.4%，再通过crotalusl-aminoacidoxidase氧化除掉(2s,3s)-异构体得到更纯的(2s,3r)-构型异构体，最后经过氢化得到l-别异亮氨酸。由于这个反应复杂，收率很低，不适宜放大生产。
4.合成线路如下:。四面体快报（tetrahedronletters,27(7),831-834,1986,oppolzer,wolfgang等）报道了一种合成l-别异亮氨酸的合成方法，该方法是以巴豆酰氯原料，利用(-)-n,n-二环己基-(1s)-异冰片-10-磺酰胺为手性辅基，通过不对称乙基化和不对称溴代，然后与叠氮化钠反应得到手性叠氮，最后在钛酸四苄酯作用下脱掉手性辅基，并用钯催化氢化还原得到l-别异亮氨酸。连续两步低温反应，分别用到了乙基锂和lda，并用到剧毒试剂氰化物和叠氮化钠。反应条件苛刻，不适宜放大生产。
5.合成线路如下:
。合成通讯（synthetic communications, 2000, vol. 30, # 12, p. 2245
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2252 belzecki, czeslaw等）报道了一种合成l-别异亮氨酸的合成方法，该方法是以巴豆酰氯原料，利用左旋樟脑磺内酰胺为手性辅基，通过不对称乙基化，水解后得到(r)-3-甲基戊酸。再利用右旋樟脑磺内酰胺为手性辅基，通过不对称羟胺化，然后用锌粉还原，最后用氢氧化锂水解脱掉手性辅基后得到l-别异亮氨酸。反应复杂，条件苛刻，不适宜放大生产。
6.合成线路如下:


技术实现要素：

7.本发明的目的是公开一种简洁，高效，条件温和适合放大生产的用于合成l-别异亮氨酸的方法。主要解决通过不对称claisen重排反应，或利用手性辅基立体控制不对称合成等等获得光学纯l-别异亮氨酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。
8.本发明的技术方案为：一种合成l-别异亮氨酸的方法，其特征是：包括以下步骤：步骤1：(r)-3-甲基戊酸在催化剂三溴化磷存在下，加入液溴，经溴化得到(3r)-2-溴-3-甲基戊酸；步骤2：将步骤1得到的(3r)-2-溴-3-甲基戊酸在氨的甲醇溶液中经过氨解，得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸；步骤3：将步骤2得到的(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸酯化得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯；步骤4：将步骤3得到的(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯用经过l-二苯甲酰基酒石酸在有机溶剂中，加热，化学拆分得到l-别异亮氨酸乙酯的l-二苯甲酰基酒石酸盐，经碳酸氢
钠游离后得到l-别异亮氨酸乙酯；步骤5：将步骤4得到的l-别异亮氨酸乙酯经盐酸水解后，得到l-别异亮氨酸。
9.反应式如下：上述反应中，第四步所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或甲基叔丁基醚中的一种；第四步拆分的加热反应温度为45℃~55℃，优选温度为50℃。
10.本发明的有益效果：本发明以(r)-3-甲基戊酸为原料经过溴化，氨解，酯化，随后化学拆分，制备得到高光学纯度的手性l-别异亮氨酸。此方法原料便宜易得，反应条件温和，方法简洁，高效，且质量产率较高，经济有效，适于放大生产。
具体实施方式实施例1
11.第一步，2-甲基戊酸的溴化向2 l三口烧瓶中加入(r)-3-甲基戊酸 (116.1 g, 1.0 mol)和液溴 (67 ml)。室温下加入三溴化磷 (1 ml)。加毕，升温到70℃。反应4小时后，冷却，反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接旋干，得到(3r)-2-溴-3-甲基戊酸 (152.1 g，产率78 %)。
12.第二步，(3r)-2-溴-3-甲基戊酸的氨解向2 l三口烧瓶中加入(3r)-2-溴-3-甲基戊酸 (152.0 g， 0.78 mol)和甲醇 (150 ml)，搅拌，加入5 m的氨的甲醇溶液 (600 ml, 3.0 mol)。加热到50℃反应12小时。直接旋干，加入500 ml的无水乙醇，加热至50℃搅拌1小时。抽滤，滤液直接旋干，得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸 (92.2 g，产率90 %)。
13.第三步，(3r)-2-溴-3-甲基戊酸的酯化向2 l三口烧瓶中加入(3r)-2-溴-3-甲基戊酸 (92.0, 0.70 mol) 和无水乙醇，置换氮气。冷却至0℃，滴加氯化亚砜 (85 g, 0.71 mol)。加毕，升温到78℃。反应6小时后，lc-ms分析显示没有原料。直接旋干，得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯盐酸盐。将得到的(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯盐酸用饱和碳酸氢钠溶液游离，ph = 8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯(110.6 g, 产率99 %)。
14.第四步，(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯的化学拆分向3 l三口烧瓶中加入(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯 (110.5 g, 0.69 mol)和四氢呋喃 (1500 ml)，加热至50℃，加入l-二苯甲酰基酒石酸（173.0 g, 0.48 mol），温度50
℃搅拌1小时。过滤收集析出的固体，并用四氢呋喃洗涤，干燥后得到 l-别异亮氨酸乙酯的l-二苯甲酰基酒石酸盐，将得到的l-别异亮氨酸乙酯的l-二苯甲酰基酒石酸盐用饱和碳酸氢钠溶液游离，ph = 8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物l-别异亮氨酸乙酯(32.9 g, 产率60 %)。
15.第五步，l-别异亮氨酸乙酯的水解向250 ml三口烧瓶中加入l-别异亮氨酸乙酯 (32.9 g, 0.19 mol)，用乙醇溶解，在室温下加入4 m的氢氧化钠水溶液 (100 ml)，室温搅拌过夜。
16.次日，用3 n的盐酸调节ph = 6，过滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤，干燥后得到产物37.1 g，产率93%。
[0017]1h nmr (d2o, 300 mhz): d 3.40 (d, j = 3.9 hz, 1h), 1.83-1.79 (m, 1h), 1.31-1.17 (m, 2h), 0.81 (t, j = 7.5 hz, 3h), 0.75 (d, j = 6.9 hz, 3h)。
[0018]
实施例2，第四步有机溶剂为丙酮，反应温度为45℃，其余同实施例1。
[0019]
实施例3，第四步有机溶剂为四氢呋喃，反应温度为55℃，其余同实施例1。

技术特征：
1.一种合成l-别异亮氨酸的方法，其特征是：包括下步骤：步骤1：(r)-3-甲基戊酸在催化剂三溴化磷存在下，加入液溴，经溴化得到(3r)-2-溴-3-甲基戊酸；步骤2：将步骤1得到的(3r)-2-溴-3-甲基戊酸在氨的甲醇溶液中经过氨解，得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸；步骤3：将步骤2得到的(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸酯化得到(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯；步骤4：将步骤3得到的(3r)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯用l-二苯甲酰基酒石酸在有机溶剂中，加热，化学拆分得到l-别异亮氨酸乙酯的l-二苯甲酰基酒石酸盐，经碳酸氢钠游离后得到l-别异亮氨酸乙酯；步骤5：将步骤4得到的l-别异亮氨酸乙酯经盐酸水解后，得到l-别异亮氨酸；反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种合成l-别异亮氨酸的方法，其特征是：所述步骤4有机溶剂是四氢呋喃、丙酮或甲基叔丁基醚中的一种。3.根据权利要求1所述的一种合成l-别异亮氨酸的方法，其特征是：所述步骤4，加热反应温度是45℃~55℃。4.根据权利要求3所述的一种合成l-别异亮氨酸的方法，其特征是：所述加热反应温度为50℃。

技术总结
本发明涉及一种合成L-别异亮氨酸的方法。主要解决通过不对称Claisen重排反应，或利用手性辅基立体控制不对称合成等等获得光学纯L-别异亮氨酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。本发明合成通过五个步骤，（1）(R)-3-甲基戊酸的溴化；（2）(3R)-2-溴-3-甲基戊酸的氨解；（3）(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸的酯化；（4）(3R)-2-氨基-3-甲基戊酸乙酯的拆分；（5）L-别异亮氨酸乙酯水解后得最终产品L-别异亮氨酸。通过五步反应得到光学纯的目标产物。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合放大生成的优点。优点。


技术研发人员：徐红岩 唐莅东
受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司
技术研发日：2023.05.26
技术公布日：2023/10/11