注射填充用微球及其制备方法与流程

1.本发明涉及组织填充材料技术领域，尤其是涉及一种注射填充用微球及其制备方法。


背景技术：

2.皮肤老化是一个自然而复杂且的人类过程，近年来随着人们的抗老意识增强，注射类填充剂成了美容医学里不可缺少的一部分。
3.注射类填充剂是一种兼具自然与长效的高端填充材料，通过促进人体自身纤维细胞和胶原蛋白再生，最终达到面部年轻化的填充效果。相较时效较短的传统填充产品，注射类填充剂由于填充效果自然、渐进且长效而受到广泛关注。聚酯聚合物因能够刺激胶原蛋白增生，从而达到丰满面部，减少皱纹，填充凹陷的效果而被作为再生填充剂的主体。
4.然而，传统的聚酯聚合物在填充后刺激肌肤胶原蛋白的效果有限，往往需要多次注射才能满足长效效果。


技术实现要素：

5.基于此，有必要提供一种可以解决上述问题的注射填充用微球。
6.此外，还有必要提供一种上述注射填充用微球的制备方法。
7.一种注射填充用微球，包括聚酯聚合物以及掺杂在所述聚酯聚合物内的氧化锌微粒，所述氧化锌微粒与所述聚酯聚合物的质量比为2～10：100。
8.在一个实施例中，所述氧化锌微粒为氧化锌晶须。
9.在一个实施例中，所述氧化锌微粒为四针状氧化锌晶须，所述氧化锌微粒为四针状氧化锌晶须，所述氧化锌微粒的针状体长度5μm～80μm，所述氧化锌微粒的根部直径0.5μm～10μm。
10.在一个实施例中，所述聚酯聚合物的材料选自pcl、pla、plla、plga、pha、plga-peg、pla-peg、plla-peg、pcl-peg、plga-peg-plga、pla-peg-plga、plla-peg-plga、pcl-peg-plga、plga-peg-pla、pla-peg-pla、plla-peg-pla、pcl-peg-pla、plga-peg-plla、pla-peg-plla、plla-peg-plla、pcl-peg-plla、plga-peg-pcl、pla-peg-pcl、plla-peg-pcl和pcl-peg-pcl中的至少一种。
11.在一个实施例中，所述注射填充用微球的粒径为10μm～100μm。
12.一种上述的注射填充用微球的制备方法，包括如下步骤：
13.将聚酯聚合物溶解在挥发性有机溶剂中，得到的浓度为20g/l～200g/l的聚酯聚合物的有机溶液；
14.将氧化锌微粒添加到所述聚酯聚合物的有机溶液中，混合均匀后得到分散相，其中，所述氧化锌微粒和所述聚酯聚合物的质量比为2～10：100；
15.配置连续相；
16.将所述分散相加入到所述连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至所述挥发性
有机溶剂完全挥发，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球。
17.在一个实施例中，所述挥发性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯或三氯甲烷。
18.在一个实施例中，所述连续相为浓度为10g/l～40g/l的pva水溶液、明胶水溶液、阿拉伯胶水溶液、透明质酸水溶液、卡拉胶水溶液、壳聚糖水溶液或羧甲基纤维素水溶液。
19.在一个实施例中，将所述分散相加入到所述连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至所述挥发性有机溶剂完全挥发的操作为：按照体积比为1：10，将所述分散相加入到所述连续相中，以400rpm～800rpm的速度搅拌至乳化，乳化后继续以100rpm～200rpm的速度搅拌至所述挥发性有机溶剂完全挥发。
20.在一个实施例中，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球的操作为：将所述反应物分别用无水乙醇和去离子水洗涤后离心，得到所述注射填充用微球，将所述注射填充用微球分散到凝胶基质中，灭菌后保存。
21.锌是动物必需的微量元素，在营养、生长、免疫等方面起着重要作用。氧化锌(zno)作为锌的氧化物，不仅比单质锌更稳定，而且具有良好的生物活性，少量zno即可促进细胞增殖和分化、组织再生、血管生成和骨整合。
22.本发明的注射填充用微球包括聚酯聚合物以及掺杂在聚酯聚合物内的氧化锌微粒，在聚酯聚合物中掺杂氧化锌微粒得到复合微球，本发明注射填充用微球中暴露(随降解暴露)的氧化锌微粒可以促进细胞增殖和分化、组织再生、血管生成和骨整合的特性，可以刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
23.此外，注射填充用微球中的聚酯聚合物可以有效包裹和保护氧化锌微粒，同时提高注射填充用微球的通针性、可注射性。
24.与传统的聚酯聚合物相比，本发明的注射填充用微球在填充后刺激肌肤胶原蛋白的效果较好。
25.优选的，本发明中，氧化锌微粒为氧化锌晶须。氧化锌晶须的物理性针状结构，可以更好地刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
26.更优选的，本发明中，氧化锌微粒为四针状氧化锌晶须。四针状氧化锌晶须(tetra-needle like zno whiskers，t-znow)是氧化锌晶须中的一种特殊形态，其外观呈白色疏松状粉体，微观为三维四针状立体结构，即晶须有一核心，从核心径向方向伸展出四根针状晶体，每根针状体均为单晶体微纤维，任两根针状体的夹角为109
°
。
27.四针状氧化锌晶须的物理性针状结构，可以通过聚集巨噬细胞融合巨细胞并产生纤维母细胞，纤维母细胞可生成胶原蛋白，从而可以更好地刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
附图说明
28.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
29.其中：
30.图1为一实施方式的注射填充用微球的制备方法的流程图。
31.图2为实施例1的t-znow的扫描电子显微镜图像。
32.图3为实施例1得到的注射填充用微球的扫描电子显微镜图像。
33.图4为实施例1得到的注射填充用微球降解后的扫描电子显微镜图像。
34.图5为实施例1得到的注射填充用微球的eds测试结果图像。
具体实施方式
35.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
36.本发明公开了一实施方式的注射填充用微球，包括聚酯聚合物以及掺杂在聚酯聚合物内的氧化锌微粒，氧化锌微粒与聚酯聚合物的质量比为2～10：100。
37.锌是动物必需的微量元素，在营养、生长、免疫等方面起着重要作用。氧化锌(zno)作为锌的氧化物，不仅比单质锌更稳定，而且具有良好的生物活性，少量zno即可促进细胞增殖和分化、组织再生、血管生成和骨整合。
38.本发明的注射填充用微球包括聚酯聚合物以及掺杂在聚酯聚合物内的氧化锌微粒，在聚酯聚合物中掺杂氧化锌微粒得到复合微球，本发明注射填充用微球中暴露(随降解暴露)的氧化锌微粒可以促进细胞增殖和分化、组织再生、血管生成和骨整合的特性，可以刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
39.此外，注射填充用微球中的聚酯聚合物可以有效包裹和保护氧化锌微粒，同时提高注射填充用微球的通针性、可注射性。
40.与传统的聚酯聚合物相比，本发明的注射填充用微球在填充后刺激肌肤胶原蛋白的效果较好。
41.优选的，本实施方式中，氧化锌微粒为氧化锌晶须。氧化锌晶须的物理性针状结构，可以更好地刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
42.更优选的，本实施方式中，氧化锌微粒为四针状氧化锌晶须，氧化锌微粒的针状体长度5μm～80μm，氧化锌微粒的根部直径0.5μm～10μm。
43.四针状氧化锌晶须(tetra-needle like zno whiskers，t-znow)是氧化锌晶须中的一种特殊形态，其外观呈白色疏松状粉体，微观为三维四针状立体结构，即晶须有一核心，从核心径向方向伸展出四根针状晶体，每根针状体均为单晶体微纤维，任两根针状体的夹角为109
°
。
44.四针状氧化锌晶须的物理性针状结构，可以通过聚集巨噬细胞融合巨细胞并产生纤维母细胞，纤维母细胞可生成胶原蛋白，从而可以更好地刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。
45.优选的，本实施方式中，聚酯聚合物的材料选自pcl、pla、plla、plga、pha、plga-peg、pla-peg、plla-peg、pcl-peg、plga-peg-plga、pla-peg-plga、plla-peg-plga、pcl-peg-plga、plga-peg-pla、pla-peg-pla、plla-peg-pla、pcl-peg-pla、plga-peg-plla、pla-peg-plla、plla-peg-plla、pcl-peg-plla、plga-peg-pcl、pla-peg-pcl、plla-peg-pcl和
pcl-peg-pcl中的至少一种。
46.优选的，本实施方式中，注射填充用微球的粒径为10μm～100μm。
47.结合图1，本发明公开了一实施方式的上述的注射填充用微球的制备方法，包括如下步骤：
48.s10、将聚酯聚合物溶解在挥发性有机溶剂中，得到的浓度为20g/l～200g/l的聚酯聚合物的有机溶液。
49.具体来说，将聚酯聚合物分散于挥发性有机溶剂中，室温搅拌至溶解，即可得到聚酯聚合物的有机溶液。
50.优选的，本实施方式中，挥发性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯或三氯甲烷。
51.s20、将氧化锌微粒添加到s10得到的聚酯聚合物的有机溶液中，混合均匀后得到分散相。
52.氧化锌微粒和聚酯聚合物的质量比为2～10：100。
53.s30、配置连续相，接着将s20得到的分散相加入到连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至挥发性有机溶剂完全挥发，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球。
54.优选的，本实施方式中，连续相为浓度为10g/l～40g/l的pva水溶液、明胶水溶液、阿拉伯胶水溶液、透明质酸水溶液、卡拉胶水溶液、壳聚糖水溶液或羧甲基纤维素水溶液。
55.具体来说，称取1g～4g pva分散于100ml去离子水中，80℃～90℃加热搅拌至溶解，即可得到连续相。
56.优选的，本实施方式中，将分散相加入到连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至挥发性有机溶剂完全挥发的操作为：按照体积比为1：10，将分散相加入到连续相中，以400rpm～800rpm的速度搅拌至乳化，乳化后继续以100rpm～200rpm的速度搅拌至挥发性有机溶剂完全挥发。
57.优选的，本实施方式中，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球的操作为：将反应物分别用无水乙醇和去离子水洗涤后离心，得到注射填充用微球，将注射填充用微球分散到凝胶基质中，灭菌后保存。
58.一般来说，凝胶基质的溶质选自交联透明质酸、纤维素(优选羧甲基纤维素)、纤维素衍生物、交联海藻酸钠、壳聚糖、壳聚糖衍生物、氨基酸和动物源胶原蛋白中的至少一种。
59.凝胶基质的溶质的浓度为1wt％～5wt％。
60.注射填充用微球与凝胶基质的比例可以为0.05g～1g：10ml。
61.以下为具体实施例。
62.实施例1
63.1)制备分散相
64.称取1g pcl(购于深圳光华伟业股份有限公司)分散于10ml二氯甲烷中，室温搅拌至溶解，得到pcl有机溶液。
65.称取0.05g t-znow(购于杭州吉康新材料有限公司)分散在上述pcl有机溶液中，通过搅拌使t-znow分散均匀，得到分散相。
66.2)制备注射填充用微球
67.配制连续相：称取2g pva分散于100ml去离子水中，90℃加热搅拌至溶解，得到连续相。
68.将10ml分散相加入到100ml连续相中，600rpm搅拌2min进行乳化，乳化后持续200rpm搅拌至二氯甲烷完全挥发。
69.3)注射填充用微球的分离纯化
70.将反应物依次用无水乙醇和去离子水洗涤后3000rpm离心5min，接着将清洗干净后的注射填充用微球0.1g分散在10ml的2wt％的羧甲基纤维素溶液中，包装、紫外灭菌后即可用于注射。
71.实施例2
72.1)制备分散相
73.称取2g pcl(购于深圳光华伟业股份有限公司)分散于10ml二氯甲烷中，室温搅拌至溶解，得到pcl有机溶液。
74.称取0.02g t-znow(购于杭州吉康新材料有限公司)分散在上述pcl有机溶液中，通过搅拌使t-znow分散均匀，得到分散相。
75.2)制备注射填充用微球
76.配制连续相：称取4g pva分散于100ml去离子水中，90℃加热搅拌至溶解，得到连续相。
77.将10ml分散相加入到100ml连续相中，600rpm搅拌2min进行乳化，乳化后持续200rpm搅拌至二氯甲烷完全挥发。
78.3)注射填充用微球的分离纯化
79.将反应物依次用无水乙醇和去离子水洗涤后3000rpm离心5min，接着将清洗干净后的注射填充用微球0.1g分散在10ml的2wt％的羧甲基纤维素溶液中，包装、紫外灭菌后即可用于注射。
80.实施例3
81.1)制备分散相
82.称取0.2g pcl(购于深圳光华伟业股份有限公司)分散于10ml二氯甲烷中，室温搅拌至溶解，得到pcl有机溶液。
83.称取0.1g t-znow(购于杭州吉康新材料有限公司)分散在上述pcl有机溶液中，通过搅拌使t-znow分散均匀，得到分散相。
84.2)制备注射填充用微球
85.配制连续相：称取1g pva分散于100ml去离子水中，90℃加热搅拌至溶解，得到连续相。
86.将10ml分散相加入到100ml连续相中，600rpm搅拌2min进行乳化，乳化后持续200rpm搅拌至二氯甲烷完全挥发。
87.3)注射填充用微球的分离纯化
88.将反应物依次用无水乙醇和去离子水洗涤后3000rpm离心5min，接着将清洗干净后的注射填充用微球0.1g分散在10ml的2wt％的羧甲基纤维素溶液中，包装、紫外灭菌后即可用于注射。
89.测试例
90.对实施例1的t-znow进行扫描电子显微镜观察，得到图2。
91.由图2可以看出，t-znow具有明显的四针状结构。
92.对实施例1制得的注射填充用微球干燥后喷金，用扫描电子显微镜观察，得到图3。
93.称取10mg实施例1制得的注射填充用微球分散于1ml降解液(0.2mg/ml弹性蛋白酶pbs溶液)中，置于37℃，60rps震荡，每天换液一次(取出1ml降解液加入1ml新鲜降解液)，28天后，取出注射填充用微球干燥后喷金，进行扫描电子显微镜观察，得到图4。
94.对比图3和图4，可以看出，注射填充用微球降解前，成球性好，外层pcl率先降解后露出t-znow的针状晶须。
95.对实施例1制得的注射填充用微球进行eds测试，以表征其元素组成，得到图5。
96.其中，信号sed，加速电压10.0kv，工作距离12.2mm，放大倍率
×
1000，probe current mode high-pc，真空模式highvac.
97.结合图5，可以看出，对实施例1制得的注射填充用微球中，t-znow被成功包裹在微球内。
98.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.一种注射填充用微球，其特征在于，包括聚酯聚合物以及掺杂在所述聚酯聚合物内的氧化锌微粒，所述氧化锌微粒与所述聚酯聚合物的质量比为2～10：100。2.根据权利要求1所述的注射填充用微球，其特征在于，所述氧化锌微粒为氧化锌晶须。3.根据权利要求1所述的注射填充用微球，其特征在于，所述氧化锌微粒为四针状氧化锌晶须，所述氧化锌微粒的针状体长度5μm～80μm，所述氧化锌微粒的根部直径0.5μm～10μm。4.根据权利要求1～3中任意一项所述的注射填充用微球，其特征在于，所述聚酯聚合物选自pcl、pla、plla、plga、pha、plga-peg、pla-peg、plla-peg、pcl-peg、plga-peg-plga、pla-peg-plga、plla-peg-plga、pcl-peg-plga、plga-peg-pla、pla-peg-pla、plla-peg-pla、pcl-peg-pla、plga-peg-plla、pla-peg-plla、plla-peg-plla、pcl-peg-plla、plga-peg-pcl、pla-peg-pcl、plla-peg-pcl和pcl-peg-pcl中的至少一种。5.根据权利要求4所述的注射填充用微球，其特征在于，所述注射填充用微球的粒径为10μm～100μm。6.一种如权利要求1～5中任意一项所述的注射填充用微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将聚酯聚合物溶解在挥发性有机溶剂中，得到的浓度为20g/l～200g/l的聚酯聚合物的有机溶液；将氧化锌微粒添加到所述聚酯聚合物的有机溶液中，混合均匀后得到分散相，其中，所述氧化锌微粒和所述聚酯聚合物的质量比为2～10：100；配置连续相；将所述分散相加入到所述连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至所述挥发性有机溶剂完全挥发，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球。7.根据权利要求6所述的注射填充用微球的制备方法，其特征在于，所述挥发性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯或三氯甲烷。8.根据权利要求6所述的注射填充用微球的制备方法，其特征在于，所述连续相为浓度为10g/l～40g/l的pva水溶液、明胶水溶液、阿拉伯胶水溶液、透明质酸水溶液、卡拉胶水溶液、壳聚糖水溶液或羧甲基纤维素水溶液。9.根据权利要求8所述的注射填充用微球的制备方法，其特征在于，将所述分散相加入到所述连续相中，搅拌至乳化，乳化后继续搅拌至所述挥发性有机溶剂完全挥发的操作为：按照体积比为1：10，将所述分散相加入到所述连续相中，以400rpm～800rpm的速度搅拌至乳化，乳化后继续以100rpm～200rpm的速度搅拌至所述挥发性有机溶剂完全挥发。10.根据权利要求6～9中任意一项所述的注射填充用微球的制备方法，其特征在于，对反应物进行后处理，得到所需要的注射填充用微球的操作为：将所述反应物分别用无水乙醇和去离子水洗涤后离心，得到所述注射填充用微球，将所述注射填充用微球分散到凝胶基质中，灭菌后保存。

技术总结
本发明公开了一种注射填充用微球及其制备方法，注射填充用微球包括聚酯聚合物以及掺杂在聚酯聚合物内的氧化锌微粒。本发明的注射填充用微球包括聚酯聚合物以及掺杂在聚酯聚合物内的氧化锌微粒，在聚酯聚合物中掺杂氧化锌微粒得到复合微球，本发明注射填充用微球中暴露(随降解暴露)的氧化锌微粒可以促进细胞增殖和分化、组织再生、血管生成和骨整合的特性，可以刺激肌肤胶原蛋白和弹力蛋白的维持及生长。此外，注射填充用微球中的聚酯聚合物可以有效包裹和保护氧化锌微粒，同时提高注射填充用微球的通针性、可注射性。与传统的聚酯聚合物相比，本发明的注射填充用微球在填充后刺激肌肤胶原蛋白的效果较好。激肌肤胶原蛋白的效果较好。激肌肤胶原蛋白的效果较好。


技术研发人员：张红斌 张琳雅 王佳冕
受保护的技术使用者：深圳高性能医疗器械国家研究院有限公司
技术研发日：2023.07.14
技术公布日：2023/10/15