一种N-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法

一种n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机化工医药领域，涉及一种以磺酰腙与吡啶-2-酮为原料，金属铑盐为催化剂合成n-烷基化吡啶-2-酮衍生物。


背景技术：

2.吡啶-2-酮结构广泛存在于药物分子和很多天然产物中(elmarrouni a,et al.j.organic letters,2017,19,3071-3074.healy a r,et al.j.j am chem soc,2016,138,5426-5432)。鉴于n-烷基化吡啶-2-酮广泛分布于生物分子中(hiort j,et al.j.journal of natural products,2005,68:1821-1821.li l,et al.j.acs medicinal chemistry letters,2017,8:407-412.)，具有非常特殊的生物活性，开发合成结构更复杂n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的新方法，是其可被用于进一步进行高效药物筛选的前提。
3.由于2-羟基吡啶和2-吡啶酮之间可以进行互变异构现象，2-吡啶酮的直接n-烷基化难以实现，常常得到n-、o-烷基化产物的混合结果，无法高化学选择性的得到目标产物。


技术实现要素：

4.针对背景技术中的问题，本发明提供了一种以磺酰腙与吡啶-2-酮为原料，金属铑盐为催化剂合成n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的方法。本发明以磺酰腙衍生物和吡啶-2-酮化合物为原料，首先磺酰腙在碱添加剂的碱性条件下原位生成对应的重氮化合物，之后铑催化剂活化生成乙烯基铑卡宾中间体。然后，2-氧羰基吡啶n上的孤对电子亲电进攻乙烯基铑卡宾生成氮叶利德中间体。最后再经过一个五元环过渡态，即分子内1,4-酰基迁移重排生成最终的产物，实现了使用廉价易得的原料合成n-烷基化吡啶-2-酮衍生物，该方法具有原料易得、底物适应性广、反应操作简单、反应效率高等优点，较符合绿色化学的要求。
5.为了实现上述技术目的，采用的技术方案为：
6.本发明涉及一种n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法。反应首先加入磺酰腙衍生物与吡啶-2-酮衍生物以及铑催化剂，再加入碱添加剂，然后加入适量的溶剂并用氩气保护，在25℃-45℃下反应8-12小时，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析或混合溶剂重结晶分离得到目标产物n-烷基化吡啶-2-酮衍生物。
7.n-烷基化吡啶-2-酮衍生物合成方法为：
[0008][0009]
ar基团为：2-硝基苯、2,4,6-三异丙基苯；r1基团为：苯基，4-氟苯基、4-二甲基氨
基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-溴苯基、甲基、环己基、呋喃-2-基；r2基团为：氢，3-氯、3-甲基、4-甲基、5-甲基、5-溴、5-三氟甲基；r3基团为：二乙基氨基羰基、戊酰基、乙氧羰基、苄基氧羰基、苯甲酰基、乙酰基；r4基团为：氢，苯基；r5基团为：氢，甲基，苯基；r6基团为：氢，甲基、苯乙炔基。
[0010]
所用的铑催化剂包括：rh2(oac)4、rh2(pttl)4、rh2(esp)2、rh2(oct)4、rh2(opiv)4、rh2(s-tbpttl)4、rh2(s-tfpttl)4、rh2(s-ptv)4、rh2(s-tcpta)4、rh2(s-ptap)4、rh2(s-tbptap)4；用量为磺酰腙衍生物摩尔数的0.5～2％，其中最佳催化剂为rh2(esp)2，最佳用量为磺酰腙化合物摩尔数的1％。
[0011]
所用添加剂为lio
t
bu、dipea、et3n、dbu、dabco、dmap、nah中的一种，用量为磺酰腙衍生物用量的0.5-2.5当量。
[0012]
磺酰腙衍生物为下述结构：
[0013][0014]
吡啶-2-酮化合物包括下述结构：
[0015][0016]
吡啶-2-酮化合物的用量为磺酰腙衍生物用量的1～2.5当量。
[0017]
所用溶剂为二氯甲烷、正己烷、乙腈、乙醚、氯仿、甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种，磺酰腙衍生物在溶剂中的浓度为0.05-0.2mol/l。
[0018]
先加入磺酰腙衍生物与吡啶-2-酮衍生物以及铑催化剂，再加入碱添加剂，然后加入适量的溶剂并用氩气保护，在25℃-45℃下反应8-12小时，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到产物，或者用ea/pe体系进行重结晶提纯。
[0019]
所述反应溶剂为有机溶剂。具体的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙醚、氯仿、甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种。
[0020]
磺酰腙衍生物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/l。
[0021]
本发明通过对磺酰腙衍生物与吡啶-2-酮衍生物为原料的结构设计，细致的反应条件筛选，在rh的催化下高化学选择性的合成了n-烷基化吡啶-2-酮。
[0022]
本发明实现了以磺酰腙与吡啶-2-酮为原料，以铑盐为催化剂高化学选择性合成n-烷基化吡啶-2-酮衍生物。所有产物其结构经1h nmr、
13
c nmr、hrms和熔点确证。该反应投料的方式简便，底物适应性较广。
[0023]
有益效果：
[0024]
1).反应原料易得，容易制备。
[0025]
2).反应条件较为温和。
[0026]
3).底物适应性广，产率中等至较高。
[0027]
4).有一定的对映选择性，可达89％ee。
附图说明
[0028]
图1为化合物3aa的1h-nmr(核磁氢谱)；
[0029]
图2为化合物3aa的
13
c-nmr(核磁碳谱)；
[0030]
图3为化合物5的1h-nmr(核磁氢谱)；
[0031]
图4为化合物5的
13
c-nmr(核磁碳谱)；
[0032]
图5为化合物5的hplc(高效液相色谱)。
具体实施方式
[0033]
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
[0034]
实施例1
[0035][0036]
1、邻硝基苯磺酰氯溶解于四氢呋喃(thf)。将反应体系降温至-15℃并搅拌加入质量分数为85％的水合肼(2个当量)。反应过夜后恢复室温。用ea(乙酸乙酯)萃取四次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏略微除去溶剂后加入石油醚结晶。过滤得到黄色固体并用石油醚洗涤三次，得到邻硝基苯磺酰胺。
[0037]
2、将第一步得到的邻硝基苯磺酰胺(2.0mmol)与甲醇(5ml)混合，加入肉桂醛(1.0eq)，置于室温下搅拌。反应1-2个小时后观察到体系中有固体沉淀生成。反应完成后使用布氏漏斗过滤得到固体。有些产物没有生成固体沉淀，用干法上样硅胶柱层析纯化可得到产物。产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/3]纯化得到黄色固体1a 1.2g，收率90％；m.p.120-121℃；.1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38-8.31(m,1h),8.30-8.26(m,1h),7.87-7.83(m,1h),7.79-7.75(m,2h),7.70(d,j＝8.7hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),6.86-6.70(m,2h),2.33(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.49,148.21,141.53,139.84,134.35,133.02,132.92,132.60,131.76,129.64,127.20,125.31,122.82,21.41.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o4s[m+na]+m/z 346.0856；found:346.0857
[0038][0039]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应，反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 55.8mg，收率90％；m.p.:98-100℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ(ppm)7.43
–
7.39(m,3h),7.38
–
7.29(m,4h),6.67
–
6.59(m,2h),6.40(dd,j＝16.1,6.8hz,1h),6.21(td,j＝6.8,1.4hz,1h),6.14(dd,j＝6.8,1.5hz,1h),1.50(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)168.12,162.29,139.77,136.35,136.03,135.54,128.76,126.79,121.94,120.51,105.84,83.16,60.30,27.99.hrms(esi):calculated for c
25h25
no3na[m+na]+:410.1727；found:410.1721.
[0040]
实施例1-1
[0041]
放大反应：向100ml反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 1.192g(3.6mmol)，2a 1.405g(7.2mmol)，氢化钠0.129g(5.4mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)227.3mg(0.036mmol)，75ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，重结晶纯化得到白色固体3aa 1.01g，收率89％。放大反应效果较好，拥有一定的工业生产价值。
[0042]
实施例2
[0043]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(pttl)42.4mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 19.9mg，收率32％。
[0044]
实施例3
[0045]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 55.8mg，收率90％。
[0046]
实施例4
[0047]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(oct)41.5mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 24.8mg，收率40％。
[0048]
实施例5
[0049]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mldcm。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 40.4mg，收率65％。
[0050]
实施例6
[0051]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 97.5mg(0.5mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 48.5mg，收率78％。
[0052]
实施例7
[0053]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在50℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 41.0mg，收率66％。
[0054]
实施例8
[0055]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，叔丁醇锂24mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，
4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 47.9mg，收率77％。
[0056]
实施例9
[0057]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠16mg(0.4mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 50.3mg，收率81％。
[0058]
实施例10
[0059][0060]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),对甲基肉桂醛292mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1b 630mg，收率88％；m.p.:128-129℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38-8.31(m,1h),8.30-8.26(m,1h),7.87-7.83(m,1h),7.79-7.75(m,2h),7.70(d,j＝8.7hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),6.86-6.70(m,2h),2.33(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.49,148.21,141.53,139.84,134.35,133.02,132.92,132.60,131.76,129.64,127.20,125.31,122.82,21.41.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o4s[m+na]+m/z 346.0856；found:346.0857.
[0061][0062]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1b 69.1mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ab 45.5mg，收率70％；m.p.:121-123℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.43
–
7.40(m,1h),7.35(ddd,j＝8.9,6.6,2.1hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),7.15(d,j＝7.9hz,2h),6.62(d,j＝11.4hz,1h),6.60
–
6.57(m,1h),6.33(dd,j＝16.0,6.9hz,1h),6.20(td,j＝6.8,1.4hz,1h),6.11(dd,j＝6.9,1.4hz,1h),2.35(s,3h),1.50(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.26,162.33,139.73,138.75,136.43,136.01,132.77,129.45,126.71,120.74,120.47,105.78,83.08,60.34,27.98.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1570.
[0063]
实施例11
[0064][0065]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),对甲氧基肉桂醛324mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1c 642mg，收率90％；m.p.:146-147℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(s,1h),8.29-8.25(m,1h),7.88-7.81(m,1h),7.79-7.73(m,2h),7.70(d,j＝9.1hz,1h),7.36-7.31(m,2h),6.85-6.84(m,2h),6.81(d,j＝16.0hz,1h),6.67(dd,j＝16.0,9.1hz,1h),3.80(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.73,152.80,148.21,141.23,134.32,133.05,132.91,131.78,128.75,128.10,125.32,121.56,114.36,55.39.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o5s[m+h]+m/z 362.0805；found:362.0804..
[0066][0067]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1c 69.1mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ac 49.1mg，收率72％；m.p.:123-125℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d):δ7.42(m,1h),7.37-7.32(m,3h),6.88(m,2h),6.63-6.56(m,2h),6.27-6.18(m,2h),6.09(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.82(s,3h),1.50(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3):δ168.35,162.35,160.05,139.71,136.13,135.98,128.11,119.38,114.15,105.78,83.03,60.46,55.37,27.99.hrms(esi):calculated for c
20h23
no4na[m+na]+:364.1519；found:364.1519.
[0068]
实施例12
[0069][0070]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),对氟肉桂醛300mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1d 620mg，收率88％；m.p.:163-164℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31-8.24(m,1h),7.88-7.81(m,1h),7.79-7.74(m,2h),7.72(d,j＝9.3hz,1h),7.40(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.28(td,j＝7.8,1.6hz,1h),7.19(d,j＝16.2hz,1h),6.94-6.82(m,3h),3.84(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ157.40,153.22,148.20,136.81,134.35,133.02,132.92,131.75,
130.72,127.61,125.31,124.27,120.81,111.07,55.50.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o5s[m+h]+m/z 362.0805；found:362.0805
[0071][0072]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1d 69.8mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ad 49.2mg，收率75％；m.p.:119-120℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41-7.39(m,1h),7.38(m,2h),7.35(m,1h),7.03(m,2h),6.61-6.59(d,j＝8.7hz 1h),6.60-6.56(dd,j＝16.0,5.6hz,1h),6.34(dd,j＝16.0,6.7hz,1h),6.22(td,j＝6.8,1.4hz,1h),6.10(dd,j＝6.8,1.4hz,1h),1.50(s,9h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)168.02,162.24,139.77,136.00,134.98,128.47,128.39,121.79,120.58,115.84,115.62,105.90,83.23,60.34,27.97.
[0073]
19f nmr(282mhz,cdcl3):δ(ppm)-112.10.
[0074]
hrms(esi):calculated for c
19h20
fno3na[m+na]+m/z 352.1319；found:352.1319.
[0075]
实施例13
[0076][0077]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),对二甲胺基肉桂醛350mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1e 630mg，收率84％；m.p.:124-125℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29-8.24(m,1h),8.20(s,1h),7.86-7.82(m,1h),7.77-7.73(m,2h),7.69(d,j＝9.3hz,1h),7.32-7.27(m,2h),6.78(d,j＝15.9hz,1h),6.65-6.61(m,2h),6.61-6.55(m,1h),2.98(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.07,151.20,142.36,134.21,133.11,132.86,131.89,129.69,128.76,125.29,123.27,118.83,111.96,40.21.hrms(esi):calculated for c
17h18
n4o4sna[m+na]+m/z 397.0941；found:397.0940.
[0078]
[0079]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1e 74.8mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ae 55.2mg，收率78％；m.p.:103-104℃.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.47(m,1h),7.37-7.33(m,1h),7.31(m,2h),6.69(m,1h),6.67(m,1h),6.62-6.58(m,1h),6.57(m 1h),6.18(td,j＝6.8,1.4hz,1h),6.12(dd,j＝15.7,7.3
[0080]
hz,1h),6.03(dd,j＝7.3,1.1hz,1h),2.98(s,6h),1.49(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ
[0081]
168.68,162.44,139.63,137.09,135.95,127.92,120.34,112.29,105.60,82.78,60.71,40.51,27.99.hrms(esi):calculated for c
21h26
n2o3na[m+na]+:377.1836；found:377.1834.
[0082]
实施例14
[0083][0084]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),邻甲氧基肉桂醛324mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1f642 mg，收率90％；m.p.:161-162℃.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31-8.24(m,1h),7.88-7.81(m,1h),7.79-7.74(m,2h),7.72(d,j＝9.3hz,1h),7.40(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.28(td,j＝7.8,1.6hz,1h),7.19(d,j＝16.2hz,1h),6.94-6.82(m,3h),3.84(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ157.40,153.22,148.20,136.81,134.35,133.02,132.92,131.75,130.72,127.61,125.31,124.27,120.81,111.07,55.50.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o5s[m+h]+m/z 362.0805；found:362.0805.
[0085][0086]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1f72.2 mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3af58.6 mg，收率75％；m.p.:176-177℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.48-7.42(m,2h),7.35(m,1h),7.31-7.27(m,1h),7.02(dd,j＝16.2,1.5hz,1h),6.94(m,1h),6.89(m,1h),6.59(m,1h),6.39(dd,j＝16.2,6.9hz,1h),6.20(td,j＝6.8,1.4hz,1h),6.13(dd,j＝6.9,1.5hz,1h),3.84(s,3h),1.51(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.39,162.38,157.04,139.71,136.12,
131.85,129.80,127.25,124.48,122.17,120.67,120.37,110.97,105.68,82.96,60.64,55.45,27.96.hrms(esi):calculated for c
20h23
no4na[m+na]+:364.1519；found:364.1518.
[0087]
实施例15
[0088][0089]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),邻溴肉桂醛422mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1g 730mg，收率89％；m.p.:184-185℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31
–
8.24(m,1h),7.89
–
7.82(m,1h),7.81
–
7.74(m,3h),7.56(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.52(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.30
–
7.21(m,3h),7.17-7.12(m,1h),6.76(dd,j＝16.0,9.2hz,1h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ149.47,147.85,137.13,134.76,134.71,133.05,132.77,131.16,130.67,130.25,128.15,127.61,127.57,124.76,123.59.hrms(esi):calculated for c
15h13
brn3o4s[m+h]+m/z 409.9805；found:409.9810.
[0090][0091]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1g 82mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/3]纯化得到黄色固体3ag 59.2mg，收率76％；m.p.:116-117℃.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.58-7.51(m,2h),7.44-7.36(m,2h),7.30(m,1h),7.18-7.08(m,2h),6.99(dd,j＝16.0,1.7hz,1h),6.63-6.59(m,1h),6.35(dd,j＝16.0,6.2hz,1h),6.23(qd,j＝6.6,1.6hz,2h),1.52(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.71,162.25,139.92,136.27,134.50,133.08,129.85,127.71,127.29,125.33,120.54,105.96,83.43,60.08,28.03.hrms(esi):calculated for c
19h20
brno3na[m+na]+:412.0519；found:412.0514.
[0092]
实施例16
[0093][0094]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的醛244mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1h 400mg，收率75％；
m.p.:123-124℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.06-8.00(m,1h),8.00-7.95(m,1h),7.94-7.86(m,2h),7.83(d,j＝9.6hz,1h),7.79-7.70(m,1h),6.92(d,j＝15.9hz,1h),6.72(m,1h),6.57(m,1h),6.55-6.46(m,1h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ151.94,151.54,148.17,144.15,134.36,133.04,132.92,131.67,128.05,125.28,121.79,112.55,112.24.hrms(esi):calculated for c
13h12
n3o5s[m+h]+m/z 322.0492；found:322.0493.
[0095][0096]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1h 64.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ah 25.8mg，收率43％；m.p.:121-123℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.44-7.38(m,2h),7.38-7.33(m,1h),6.60(d,j＝9.2hz,1h),6.47-6.39(m,2h),6.36-6.28(m,2h),6.22(td,j＝6.8,1.5hz,1h),6.13(dd,j＝6.7,1.2hz,1h),1.49(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.01,162.31,151.16,142.92,139.84,135.99,124.22,120.43,120.05,111.63,110.20,105.94,83.24,59.88,27.97.hrms(esi):calculated for c
17h19
no4na[m+na]+:324.1206；found:324.1206.
[0097]
实施例17
[0098][0099]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的醛140mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到黄色固体1i 274mg，收率51％；m.p.:107-109℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),8.06
–
7.98(m,1h),7.97
–
7.91(m,1h),7.89(dd,j＝6.4,3.0hz,2h),7.68(d,j＝9.2hz,1h),6.18(dd,j＝15.4,6.9hz,1h),6.04(dd,j＝15.7,9.2hz,1h),1.79(d,j＝6.6hz,3h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ152.69,148.13,140.93,134.36,132.89,131.61,127.53,125.23,119.61,18.60.hrms(esi):calculated for c
10h12
n3o4s[m+h]+m/z 270.0543；found:270.0544
[0100][0101]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1i 53.8mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱
层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ai 33.8mg，收率68％；m.p.:89-90℃；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33-7.23(m,2h),6.50(m,1h),6.13(m,1h),5.83(d,j＝6.6hz,1h),5.75(dd,j＝15.2,6.8hz,1h),5.62(dd,j＝15.5,6.7hz,1h),1.73(d,j＝6.3hz,3h),1.40(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.47,162.30,139.59,135.91,133.60,123.83,120.35,105.58,82.75,60.16,27.93,18.17.hrms(esi):calculated for c
14h19
no3na[m+na]+:272.1257；found:272.1257
[0102]
实施例18
[0103][0104]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的醛276mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到白色固体1j 621mg，收率92％；m.p.:130-131℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.24(m,1h),7.84(m,1h),7.77-7.73(m,2h),7.53(m,1h),6.09-6.04(m,2h),2.11-2.00(m,1h),1.74-1.66(m,4h),1.26(m,1h),1.23(m,1h),1.21-1.15(m,1h),1.11(m,1h),1.08-0.99(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ153.17,151.46,148.19,134.29,133.01,132.91,131.76,125.28,123.72,40.84,31.96,25.93,25.74.hrms(esi):calculated for c
15h19
n3o4s[m+h]+m/z 338.1169；found:338.1168
[0105][0106]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1j 67.5mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aj 22.8mg，收率36％；m.p.:93-94℃；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33-7.22(m,2h),6.54-6.46(m,1h),6.11(td,j＝6.8,1.4hz,1h),5.83(d,j＝6.7hz,1h),5.69(ddd,j＝15.8,6.7,1.3hz,1h),5.53(ddd,j＝15.7,6.8,1.3hz,1h),2.05-1.90(m,1h),1.71-1.56(m,5h),1.39(s,9h),1.27-1.21(m,1h),1.21-1.17(m,1h),1.15(m,1h),1.09(m,1h),1.04(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.54,162.31,144.52,139.52,135.76,120.26,105.50,82.52,59.98,40.61,32.41,32.36,27.91,25.95,25.77.hrms(esi):calculated for c
19h27
no3na[m+na]+:340.1883；found:340.1882
[0107]
实施例19
[0108][0109]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的醛416mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到白色固体1k 730mg，收率89％；m.p.:148-149℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33-8.30(m,1h),7.89-7.86(m,1h),7.82-7.79(m,2h),7.59(d,j＝9.6hz,1h),7.46-7.43(m,3h),7.42-7.37(m,1h),7.35-7.30(m,3h),7.29-7.26(m,2h),7.20-7.16(m,2h),6.80(d,j＝9.7hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.37,150.86,148.16,140.33,137.71,134.34,133.00,132.92,131.83,130.23,129.16,128.74,128.57,128.46,127.97,125.29,122.27.hrms(esi):calculated for c
21h18
n3o4s[m+h]+m/z408.1013；found:408.1616
[0110][0111]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1k 81.4mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ak 51.9mg，收率80％；m.p.:102-104℃；1h nmr(300mhz,chloroform-d):δ(ppm)7.42-7.34(m,3h),7.34-7.25(m,6h),7.22(dd,j＝7.1,1.7hz,1h),7.18-7.11(m,2h),6.52(d,j＝9.3,1h),6.46(d,j＝9.6hz,1h),6.13(td,j＝6.8,1.3hz,1h),5.38(d,j＝9.6hz,1h),1.47(s,9h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)168.3,162.1,149.5,140.9,139.6,138.3,136.2,129.4,128.8,128.5,128.4,128.3,127.7,120.9,120.1,105.8,82.7,61.5,28.0.hrms(esi):calculated for c
25h25
no3na[m+na]+:410.1727；found:410.1721
[0112]
实施例20
[0113][0114]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的醛292mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到白色固体1l 587mg，收率85％；m.p.:168-169℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32-8.29(m,1h),7.89-7.84(m,1h),7.82-7.78(m,2h),7.73(s,1h),7.40(m,1h),7.38-7.34(m,3h),7.34-7.29(m,1h),6.75(d,j＝1.7hz,1h),2.04(d,j＝1.3hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.63,148.29,139.35,135.96,134.34,133.48,133.06,132.65,131.57,129.44,128.45,128.14,125.19,12.87.
[0115][0116]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1l 69.1mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3al 57.9mg，收率89％；m.p.:121-122℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.46(m,1h),7.43-7.32(m,3h),7.36-7.27(m,3h),6.61(dd,j＝9.4,1.4hz,2h),6.58(s,1h),6.26-6.18(m,2h),1.87(d,j＝1.4hz,3h),1.52(s,9h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.38,162.84,139.82,136.17,135.30,132.05,132.00,128.99,128.42,127.57,120.33,105.79,83.05,63.93,28.03,17.23.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1570
[0117]
实施例21
[0118][0119]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的酮292mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到白色固体1m 440mg，收率63％；m.p.:106-107℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.35-8.31(m,1h),8.23(s,1h),7.87-7.83(m,1h),7.78(m,2h),7.44-7.38(m,2h),7.37-7.27(m,3h),6.90(d,j＝16.6hz,1h),6.80(d,j＝16.5hz,1h),2.11(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.69,148.24,135.73,135.16,134.36,133.21,132.91,131.78,129.00,128.87,127.87,127.12,125.34,11.49.hrms(esi):calculated for c
16h16
n3o4s[m+h]+m/z 346.0856；found:346.0855
[0120][0121]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1m 69.1mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3am 41.6mg，收率64％；m.p.:153-154℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.48(m,1h),7.47-7.43(m,2h),7.37(m,1h),7.35(m,1h),7.33(m,1h),7.31(m,1h),6.75(d,j＝16.3hz,1h),6.57(dd,j＝9.2,1.4hz,1h),6.52(d,j＝16.3hz,1h),6.16(td,j＝6.8,1.5hz,1h),1.85(s,3h),1.47(s,
9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.95,162.08,139.28,135.74,134.21,134.03,128.83,128.70,127.92,126.91,121.32,105.77,81.95,68.02,27.85,20.25.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1569
[0122]
实施例22
[0123][0124]
向50ml反应管中加入硝基苯磺酰氯434mg(2.0mmol),相应的酮412mg(2.0mmol),5ml ch3oh,反应在25℃下反应2h，反应结束后过滤得到白色固体1n 586mg，收率68％；m.p.:159-160℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.38(s,1h),8.27-8.23(m,1h),7.86-7.80(m,2h),7.76-7.70(m,1h),7.69-7.60(m,4h),7.42-7.34(m,3h),7.33-7.28(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ148.28,138.32,134.51,133.64,132.98,132.54,132.52,130.73,130.61,128.89,128.55,126.85,125.41,120.09,105.60hrms(esi):calculated for c
21h15
n3o4s[m+h]+m/z 406.0856；found:406.0858
[0125][0126]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1n 86.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2a 78mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4mlthf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3an 20.7mg，收率40％；m.p.:149-150℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.81(m,1h),7.79(m,1h),7.54(m,2h),7.49-7.44(m,2h),7.43(m,2h),7.39-7.35(m,3h),6.63(m,1h),6.15(m,1h),1.52(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.96,162.08,139.60,134.93,134.79,131.99,129.16,129.05,128.94,128.50,128.50,128.35,121.96,121.21,105.62,88.85,85.52,83.20,69.21,27.69.hrms(esi):calculated for c
25h23
no3na[m+na]+:408.1570；found:408.1568.
[0127]
实施例23
[0128][0129]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2b 83.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，
4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ba 52.6mg，收率80％；m.p.:135-136℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42-7.38(m,2h),7.37-7.32(m,2h),7.32-7.28(m,2h),7.24-7.20(m,1h),6.63(dd,j＝16.1,1.4hz,1h),6.41(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),6.17(dd,j＝6.8,1.4hz,1h),6.16-6.11(m,1h),2.17(s,3h),1.50(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.39,162.68,137.00,136.12,135.65,133.30,129.46,128.76,128.62,126.78,122.27,105.53,83.05,60.50,28.03,17.44.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1569.
[0130]
实施例24
[0131][0132]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2c 91.8mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ca 56.0mg，收率81％；m.p.:134-135℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.50(m,1h),7.36-7.31(m,3h),7.29-7.28(m,1h),7.28-7.26(m,1h),7.25-7.22(m,1h),6.61(dd,j＝16.0,1.4hz,1h),6.30(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),6.14-6.11(m,1h),6.09(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),1.43(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.74,158.80,137.82,137.05,134.67,128.89,128.82,126.84,121.34,105.04,83.54,61.39,28.01.hrms(esi):calculated for c
19h20
clno3na[m+na]+:368.1024；found:368.1024.
[0133]
实施例25
[0134][0135]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2d 91.8mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3da 55.2mg，收率85％；m.p.:114-116℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.34-7.31(m,2h),7.29(m,1h),7.25(m,2h),7.22(m,1h),6.55(dd,j＝16.0,1.4hz,1h),6.38(m,1h),6.31(dd,j＝16.0,6.6hz,1h),6.06(dd,j＝6.6,1.4hz,1h),6.01(m,1h),2.13(s,3h),1.43(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.32,162.23,151.49,136.02,135.62,134.88,128.74,126.76,122.20,118.77,
108.44,83.08,59.72,27.99,21.35.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1569.
[0136]
实施例26
[0137][0138]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2e 91.8mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ea 56.5mg，收率87％；m.p.:162-163℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.44-7.39(m,2h),7.38-7.29(m,3h),7.22(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.17-7.15(m,1h),6.64(dd,j＝16.1,1.4hz,1h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),6.40(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),6.13(dd,j＝6.8,1.5hz,1h),2.08(s,3h),1.50(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.30,161.58,142.49,136.13,135.64,133.22,128.75,128.63,126.79,122.22,120.05,114.80,83.07,60.15,28.00,17.36.hrms(esi):calculated for c
20h23
no3na[m+na]+:348.1570；found:348.1568.
[0139]
实施例27
[0140][0141]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2f 109.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3fa 63.0mg，收率81％；m.p.:150-151℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.52(m,1h),7.43(m,2h),7.39(m,1h),7.37-7.33(m,3h),6.69(dd,j＝16.1,1.4hz,1h),6.53(m,1h),6.34(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),6.03(dd,j＝7.0,1.5hz,1h),1.51(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.69,160.78,142.97,137.41,135.94,135.22,129.00,128.86,126.93,121.59,120.96,98.10,83.58,60.68,27.99.hrms(esi):calculated for c
19h20
brno3na[m+na]+:412.0519；found:412.0520
[0142]
实施例28
[0143][0144]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2g 105.2mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ga 63.0mg，收率89％；m.p.:110-111℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.81(m,1h),7.48(m,1h),7.43(m,2h),7.40-7.33(m,3h),6.75-6.69(dd,j＝16.0,7.1hz,1h),6.68-6.65(d,j＝16.0,9.6hz,1h),6.35(dd,j＝16.0,7.1hz,1h),6.06(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),1.51(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.47,161.58,137.83,135.79,135.74,135.37,135.36,135.10,135.10,129.10,128.88,126.95,121.02,120.50,83.80,77.38,77.07,76.75,60.83,27.96.
[0145]
19f nmr(282mhz,cdcl3):δ(ppm)-62.37
[0146]
hrms(esi):calculated for c
20h20
f3no3na[m+na]+:402.1287；found:402.1286.
[0147]
实施例29
[0148][0149]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2i 70.5mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ia 32.8mg，收率58％；mp:128-129℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.42(m,3h),7.39-7.36(m,1h),7.36-7.32(m,2h),7.32-7.29(m,1h),6.65(dd,j＝16.0,1.3hz,1h),6.61(dd,j＝9.2,1.3hz,1h),6.43(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),6.23(td,j＝6.8,1.5hz,1h),6.15(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),4.29(qd,j＝7.3,2.0hz,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.05,162.26,139.91,136.85,135.92,135.37,128.78,126.86,121.32,120.58,106.11,62.21,60.24,14.15.hrms(esi):calculated for c
17h17
no3na[m+na]+:306.1100；found:306.1100.
[0150]
实施例30
[0151][0152]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2j 91.7mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ja 38.6mg，收率56％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.35-7.29(m,2h),7.28(m,4h),7.25(m,2h),7.24(m,3h),7.23-7.19(m,2h),6.59-6.51(m,1h),6.48(dd,j＝16.0,1.3hz,1h),6.32(dd,j＝16.0,6.9hz,1h),6.13(dd,j＝6.8,5.3hz,2h),5.22(d,j＝12.3hz,1h),5.18-5.12(d,j＝12.3hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.95,162.30,139.98,137.09,135.85,128.94,128.85,128.77,128.66,128.51,128.40,128.19,126.86,120.99,120.59,106.16,67.72,60.18.hrms(esi):calculated for c
22h19
no3na[m+na]+:368.1256；found:368.1256.
[0153]
实施例31
[0154][0155]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2k 54.8mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ka 38.6mg，收率56％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.47(m,1h),7.34(m,2h),7.29(mz,2h),7.25-7.18(m,2h),7.02(d,j＝16.0hz,1h),6.71(m,1h),6.30(td,j＝6.7,1.4hz,1h),6.02(d,j＝16.1hz,1h),2.32(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.95,162.30,139.98,137.09,135.85,128.94,128.85,128.77,128.66,128.51,128.40,128.19,126.86,120.99,120.59,106.16,67.72,60.18.hrms(esi):calculated for c
16h16
no2[m+h]+:254.1176found:254.1173
[0156]
实施例32
[0157]
[0158]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2l 71.7mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3la 23.6mg，收率40％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.48-7.41(m,2h),7.40-7.33(m,4h),6.76(d,j＝15.9hz,1h),6.60(dd,j＝9.7,1.3hz,1h),6.33(dd,j＝15.9,8.5hz,1h),6.23(td,j＝6.8,1.3hz,1h),6.06(d,j＝8.5hz,1h),2.82-2.63(m,2h),1.69-1.60(m,2h),1.34(q,j＝7.4hz,2h),0.90(t,j＝7.3hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ205.09,162.30,139.91,139.16,135.68,135.22,129.11,128.88,126.89,120.37,120.33,106.03,66.10,40.73,25.48,22.24,13.86.hrms(esi):calculated for c
19h21
no2na[m+na]+:318.1465；found:318.1463
[0159]
实施例33
[0160][0161]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2m 79.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ma 42.8mg，收率68％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(m,2h),7.60(m,1h),7.50(m,4h),7.41-7.37(m,3h),7.33(m,3h),6.70(d,j＝16.2hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,1h),6.45(dd,j＝16.1,7.5hz,1h),6.26(t,j＝6.8hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ195.37,162.18,139.98,138.82,136.00,135.30,135.06,134.01,129.02,129.00,128.94,128.82,126.88,121.67,120.29,106.15,60.41.hrms(esi):calculated for c
21h18
no2[m+h]+:316.1332found:316.1332.
[0162]
实施例34
[0163][0164]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2o 83.3mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应无产物点生成。
[0165]
实施例35
[0166][0167]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2p 85.3mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应无产物点生成。
[0168]
实施例36
[0169][0170]
向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1a 66.2mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2n 79.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/3]纯化得到黄色固体3na 45.2mg，收率73％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.62(m,1h),7.43-7.39(m,2h),7.34(m,4h),6.74-6.68(m,2h),6.56(m,1h),6.36(dd,j＝16.4,6.2hz,1h),6.20(td,j＝6.8,1.5hz,1h),3.59(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),3.52(dd,j＝7.2,2.7hz,1h),3.49(dd,j＝7.2,2.6hz,1h),3.31(dq,j＝14.1,7.1hz,1h),1.31(t,j＝7.2hz,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.32,162.34,139.95,136.94,136.89,135.41,128.85,128.82,126.85,122.87,119.70,105.86,55.30,42.36,41.10,14.29,12.94.hrms(esi):calculated for c
19h22
n2o2na[m+na]+:333.1573；found:333.1569
[0171]
实施例37
[0172][0173]
向反应管中依次加入模板底物3aa 62.3mg(0.2mmol)，pd/c 6.23mg(10wt％)3ml甲醇。密封充氢气球反应。反应在25℃下反应2h，反应结束后硅藻土过滤，蒸发溶剂后得到白色固体462.5mg，收率99％,m.p.:144-146℃；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.36-7.32(m,1h),7.32-7.27(m,3h),7.22-7.20(m,1h),7.17-7.13(m,2h),6.59(dt,j＝9.0,1.0hz,1h),6.22(td,j＝6.8,1.4hz,1h),5.52(dd,j＝10.0,5.0hz,1h),2.71-2.61(m,1h),2.61-2.52(m,1h),2.52-2.43(m,1h),2.25-2.14(m,1h),1.45(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.4,162.6,140.4,139.4,135.4,128.6,128.4,126.4,120.7,106.0,82.7,57.8,33.0,32.2,28.0.hrms(esi):calculated for c
19h23
no3[m+h]+:314.1751found:314.1750.
[0174]
实施例38
[0175][0176]
1、向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1o 98mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2m 79.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(esp)21.6mg(0.002mmol)，4ml thf。密封充氩气反应。反应在40℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/3]纯化得到透明油状物539mg，收率50％.hplc检测：0％ee；hplc条件：daicel chiralpak ia column,n-hexane/i-proh＝80/20,flow rate 2.0ml/min,λ＝215nm,tr＝19.66min and 33.32min
[0177]
2、向反应管中依次加入磺酰腙衍生物1o 98mg(0.2mmol)，吡啶-2-酮衍生物2m 79.6mg(0.4mmol)，氢化钠12mg(0.3mmol)，随后加入催化剂rh2(s-tbpttl)43.6mg(0.002mmol)，4ml 2-methf。密封充氩气反应。反应在-10℃下反应10h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(乙酸乙酯)/v(石油醚)＝1/3]纯化得到透明油状物519.5mg，收率25％，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.95
–
7.90(m,2h),7.77
–
7.68(m,3h),7.49
–
7.41(m,4h),7.40
–
7.34(m,4h),7.34
–
7.27(m,4h),6.49(dd,j＝9.1,1.4hz,1h),6.28(td,j＝6.8,1.4hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ188.66,161.93,140.06,135.93,135.06,134.87,131.88,131.78,129.48,129.28,129.16,128.76,128.74,128.47,127.89,106.95,92.88,85.73,72.06.hplc检测：89％ee；hplc条件：daicel chiralpak ia column,n-hexane/i-proh＝80/20,flow rate 2.0ml/min,λ＝215nm,tr＝18.98min(minor)and 32.17min(major)。

技术特征：
1.一种n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：以磺酰腙衍生物和吡啶-2-酮衍生物为原料，在铑盐的催化下，加入碱添加剂，合成n-烷基化吡啶-2-酮衍生物；r1基团为：苯基，4-氟苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-溴苯基、甲基、环己基、呋喃-2-基中的一种；r2基团为：氢，3-氯、3-甲基、4-甲基、5-甲基、5-溴、5-三氟甲基中的一种；r3基团为：二乙基氨基羰基、戊酰基、乙氧羰基、苄基氧羰基、苯甲酰基、乙酰基中的一种；r4基团为：氢，苯基；r5基团为：氢，甲基，苯基；r6基团为：氢，甲基、苯乙炔基；ar基团为：2-硝基苯、2,4,6-三异丙基苯。2.如权利要求1所述n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：反应首先加入磺酰腙衍生物和吡啶-2-酮衍生物以及铑催化剂，加入碱添加剂，再加入溶剂，并用氩气保护，搅拌反应，待反应结束后减压蒸去溶剂，通过柱层析或重结晶分离得到n-烷基化吡啶-2-酮衍生物目标产物。3.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的磺酰腙衍生物包括以下结构式：4.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的吡啶-2-酮衍生物包括以下结构式：
5.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：吡啶-2-酮衍生物的用量为磺酰腙衍生物用量的0.5-2.0当量。6.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所用铑催化剂为rh2(oac)4、rh2(pttl)4、rh2(esp)2、rh2(oct)4、rh2(opiv)4、rh2(s-tbpttl)4、rh2(s-tfpttl)4、rh2(s-ptv)4、rh2(s-tcpta)4、rh2(s-ptap)4、rh2(s-tbptap)4的一种，用量为磺酰腙衍生物摩尔数的0.5-2.5％。7.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所用溶剂为二氯甲烷、正己烷、乙腈、乙醚、氯仿、甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种，磺酰腙衍生物在溶剂中的浓度为0.05-0.2mol/l。8.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所用碱添加剂为lio
t
bu、dipea、et3n、dbu、dabco、dmap、nah中的一种，用量为磺酰腙衍生物用量的0.5-2.5当量。9.如权利要求2所述的n-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应是在反应温度为25℃～45℃下搅拌反应8-12小时。

技术总结
本发明属于有机化工医药领域，涉及一种N-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法。本发明以磺酰腙衍生物与吡啶-2-酮衍生物为原料，铑盐作为催化剂，碱作为添加剂，再加入适量的溶剂，密封充氩气反应，在一定温度下反应一定时间，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析或重结晶分离得到目标产物；实现了N-烷基化吡啶-2-酮类衍生物的合成。本方法优点有：原料易得，使用稳定的磺酰腙衍生物作为卡宾前体，更加安全；底物适应性广、反应操作简单、反应效率高、较符合绿色化学的要求，衍生产物有一定的对映选择性。对映选择性。


技术研发人员：孙江涛 倪逸峰 邵莺 唐生表
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：2023.06.02
技术公布日：2023/9/23