一种紫衫烷类药物中间体的制备方法

1.本发明属于药物化合物及其中间体合成技术领域，特别涉及一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法。


背景技术：

2.癌症是威胁人类健康的重大疾病，攻克癌症一直是科学家们的重要研究目标。天然提取物是药物先导化合物和新药研发的主要途径，许多抗癌药物皆直接或间接来自天然产物，紫杉醇便是其中之一。作为一个具有高抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其独特的抗癌机制、复杂的化学结构、稀缺的来源、广泛而高效的生物活性的特点使其成为了分子生物学家、化学家、植物学家、药理学家的研究焦点。随着紫杉烷类化合物的增多，对已发现的化合物进行结构修饰以提高生物活性、降低毒副作用、寻找疗效更好、耐受性更好、更易吸收的类似物已成为新的研究热点。
3.tesetaxel是一种新型紫杉烷类抗癌药物
‑‑
特西他赛(式1)，与已批准的紫杉烷药物相比，tesetaxel保留了紫杉烷核心，增加了两个含氮官能团，现已是转移性乳腺癌的一线用药，胃癌的二线用药，以及晚期黑素瘤等一系列癌症的罕用药。由于tesetaxel良好的水溶性，因此其可以制成口服制剂，这不仅维持了此类药物的高抗癌活性，避免了注射带来的副作用，还大大提高了其临床应用的安全性和便利性。
[0004][0005]
目前，鲜有报道的制备tesetaxel的方法均是以10-dab(10-脱乙酰基巴卡亭iii)为起始原料，经过一系列反应得到目标化合物。但现有的制备方法均存在副反应多、反应条件苛刻的问题致使tesetaxel中间体收率低、纯化难，最终造成10-dab的利用率偏低，成本较高，不利于工业生产。因此，对探索及优化tesetaxel及其中间体的合成方法，为tesetaxel的合成提供不同的可能性，对获得适合工业化生产的tesetaxel及其中间体的合成方法具有重要指导意义，也是领域内具有前瞻性的生产企业和一线研究人员亟待解决的问题。
[0006]
因此，本发明的主要目的是克服现有方法的缺陷，提供一种tesetaxel中间体的制
备方法，本发明提供的制备方法反应条件可控、步骤简单且收率较高，适合规模化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明目的在于提供一种紫衫烷类药物中间体的制备方法。
[0008]
本发明的技术方案：
[0009]
一种紫衫烷类药物中间体的制备方法，步骤如下：
[0010]
(1)首先以1摩尔当量的10-dab为原料，四氢呋喃为溶剂，0.01摩尔当量lihmds为碱，0℃下反应15min后，缓慢加入1.1当量三乙基氯硅烷反应至10
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dab反应完全，用乙醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并依次用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得化合物a为白色固体；其中，10-dab在反应体系中的浓度为3.3g/100ml；
[0011]
(2)氩气保护下，将1摩尔当量的化合物a溶于二氯甲烷溶剂，随后加入8摩尔当量吡啶后转至冰浴，强力搅拌下缓慢滴加1.5摩尔当量三氟甲磺酸酐反应1h后用1.0n盐酸溶液淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物b为白色固体；其中，化合物a在反应体系中的浓度为7g/100ml；
[0012]
(3)室温下，将1摩尔当量的化合物b溶于thf中，加入6摩尔当量dbu后升温至80℃回流反应3h，反应完成后，冷却至室温，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物c为白色固体；化合物b在反应体系中的浓度为6g/100ml；
[0013]
(4)(4)将化合物c和pd/c按照质量比0.1：1溶于乙醇溶剂，持续性通入h2，室温下强力搅拌8小时，硅藻土过滤，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物d为白色固体；其中，化合物c在反应体系中的浓度为1g/100ml；
[0014]
(5)将1摩尔当量的化合物d溶于thf中，并转入塑料烧瓶中，加入22摩尔当量吡啶，0℃下缓慢50摩尔当量40wt.％的hf水溶液，加完后室温反应至化合物d反应完全，0℃下使用饱和nahco3淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后的化合物e为白色固体；其中，化合物d在反应体系中的浓度为1.6g/100ml；
[0015][0016]
与现有技术相比，本发明的有益效果：
[0017]
(1)本发明合成路线设计巧妙，合成步骤简单，产率高。
[0018]
(2)本发明中反应体系普适性好，可操作性强，后处理过程简单，对环境污染小。
[0019]
(3)本发明提供tesetaxel中间体的制备方法反应条件可控，反应原料廉价易得，而且具有较高收率和纯度，适合规模化生产。
附图说明
[0020]
图1为化合物b的核磁氢谱，其核磁解谱为:δ8.09(d,j＝8.0hz,2h),7.61(t,j＝7.60,1h),7.48(t,j＝7.60,2h),5.66(d,j＝7.20,1h),5.45(s,1h),5.41(d,j＝8.0hz,1h),4.92(d,j＝5.2hz,1h),4.85(dd,j＝7.6hz,4.2hz,1h),4.32(d,j＝8.4hz,1h),4.15(d,j＝8.4hz,1h),4.04(d,j＝6.8hz,1h),2.86
–
2.78(m,1h),2.29(s,4h),2.27(s,1h),2.22
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2.15(m,1h),2.06(s,3h),2.01(d,j＝4.8hz,1h),1.84(s,3h),1.57(s,1h),1.21(s,3h),1.07(s,3h),0.99(t,j＝8.0hz,9h),0.77
–
0.56(m,6h).
[0021]
图2为化合物c的核磁氢谱，其核磁解谱为:δ8.14(d,j＝9.2hz,2h),7.61(t,j＝7.6hz,1h),7.48(t,j＝8.9hz,2h),6.02(q,j＝5.6hz,1h),5.80(d,j＝6.8hz,1h),5.77(d,j＝6.8hz,1h),5.10(d,j＝5.6hz,1h),5.06(s,1h),4.85(dd,j＝7.6hz,1h),4.42(d,j＝8.2hz,1h),4.30(d,j＝8.0hz,1h),4.18(d,j＝6.8hz,1h),2.30
–
2.26(m,5h),1.99(d,j＝6.0hz,1h),1.93(s,3h),1.86(s,3h),1.65(s,1h),1.13(s,3h),1.07(s,3h),0.99(t,j＝8.0hz,9h),0.74
–
0.59(m,6h).
[0022]
图3为化合物d的核磁氢谱，其核磁解谱为:δ8.12(d,j＝7.2hz,2h),7.60(t,j＝7.2hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,2h),5.62(d,j＝8.4hz,1h),5.26(s,1h),4.96(d,j＝9.2hz,1h),4.84(dd,j＝6.0hz,5.2hz,1h),4.30(d,j＝8.0hz,1h),4.20(d,j＝8.0hz,1h),3.90(d,j＝7.6hz,1h),2.36
–
2.21(m,6h),2.04
–
1.93(m,6h),1.74(s,3h),1.60(s,1h),1.49(q,j＝5.6hz,1h),1.13(s,3h),1.06(s,3h),0.99
–
0.95(m,9h),0.72
–
0.57(m,6h).
[0023]
图4为化合物e的核磁氢谱，其核磁解谱为:δ8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),7.47(t,7.6hz,2h),5.61(d,j＝7.2hz,1h),5.22(s,1h),4.95(dd,j＝9.2hz,2.0hz,1h),4.85(dd,j＝8.0hz,4.0hz,1h),4.31(d,j＝8.4hz,1h),4.21(d,j＝8.4hz,1h),4.16(s,1h),3.90(d,j＝7.2hz,1h),2.35
–
2.20(m,6h),2.13
–
1.94(m,7h),1.79(s,3h),1.51(q,j＝6.4hz,1h),1.10(s,3h),1.04(s,3h).
具体实施方式
[0024]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种紫杉烷类药物中间体的制备方法进行说明，本发明中提供的tesetaxel中间体的制备方法中，所用原料或试剂均可由市场购得。
[0025]
实施例1
[0026]
化合物a的制备
[0027]
将10
–
dab(10.0g,18.4mmol)置于500ml的含有磁力搅拌子惰性气体保护的干燥圆底烧瓶中，加入300ml四氢呋喃溶剂，0℃下滴入lihmds(0.26ml,0.31mmol)，搅拌15min后，缓慢滴加三乙基氯硅烷(10.8ml,20.2mmol)，用tlc监测反应，若原料反应不完则补加硅基化试剂，反应完成后，用乙醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得化合物a(式3)为白色固体，10.9g,收率90％。
[0028][0029]
实施例2
[0030]
化合物b的制备
[0031]
将化合物a(7.10g,10.8mmol)置于250ml干燥的含有磁力搅拌子氩气保护的schlenk瓶中，加入100ml二氯甲烷溶剂，随后加入吡啶(7.0ml,86.3mmol)后转至冰浴，强力搅拌下缓慢滴加三氟甲磺酸酐(2.72ml,16.2mmol)，反应1h后用1.0n盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用1.0n盐酸溶液洗涤三次，随后依次用饱和nahco3、饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱层析得化合物b为白色固体(式4)，7.67g，收率90％。
[0032][0033]
实施例3
[0034]
化合物c的制备
[0035]
将底物b(7.0g,8.86mmol)置于250ml配有磁力搅拌子的圆底烧瓶中，加入120ml thf，溶解后室温下滴加dbu(7.94ml,53.1mmol)，在80℃下回流3h，反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用1n hcl洗涤一次，随后依次用饱和nahco3饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱层析得化合物c(式5)为白色固体，5.39g，收率95％。
[0036][0037]
实施例4
[0038]
化合物d的制备
[0039]
将底物c(200mg,0.31mmol),pd/c(20.0mg,10％wt)置于配有磁力搅拌子的ar气保护的50ml schlenk瓶中，密封后加入20.0ml乙醇，持续性通入h2，室温下强力搅拌8小时，硅藻土过滤，ea萃取三次后合并有机相，旋蒸除去溶剂，柱层析得化合物d(式6)为白色固体，190.5mg,收率95％。
[0040][0041]
实施例5
[0042]
化合物e的制备
[0043]
将底物d(100mg,0.16mmol)溶于6ml thf，转入塑料瓶中，加入0.28ml(3.48mmol)吡啶，0℃下缓慢滴加0.14ml(8mmol)40wt.％的hf水溶液，加完后转至室温反应，反应完成后0℃下饱和nahco3淬灭反应，ea萃取三次合并有机相，依次用1n hcl洗涤，饱和nahco3饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，柱层析得化合物e(式7)为白色固体，78.9mg，收率96％.
[0044]

技术特征：
1.一种紫衫烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)首先以1摩尔当量的10-dab为原料，四氢呋喃为溶剂，0.01摩尔当量lihmds为碱，0℃下反应15min后，缓慢加入1.1当量三乙基氯硅烷反应至10-dab反应完全，用乙醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并依次用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得化合物a为白色固体；其中，10-dab在反应体系中的浓度为3.3g/100ml；(2)氩气保护下，将1摩尔当量的化合物a溶于二氯甲烷溶剂，随后加入8摩尔当量吡啶后转至冰浴，强力搅拌下缓慢滴加1.5摩尔当量三氟甲磺酸酐反应1h后用1.0n盐酸溶液淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物b为白色固体；其中，化合物a在反应体系中的浓度为7g/100ml；(3)室温下，将1摩尔当量的化合物b溶于thf中，加入6摩尔当量dbu后升温至80℃回流反应3h，反应完成后，冷却至室温，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物c为白色固体；化合物b在反应体系中的浓度为6g/100ml；(4)将化合物c和pd/c按照质量比0.1：1溶于乙醇溶剂，持续性通入h2，室温下强力搅拌8小时，硅藻土过滤，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后得化合物d为白色固体；其中，化合物c在反应体系中的浓度为1g/100ml；(5)将1摩尔当量的化合物d溶于thf中，并转入塑料烧瓶中，加入22摩尔当量吡啶，0℃下缓慢50摩尔当量40wt.％的hf水溶液，加完后室温反应至化合物d反应完全，0℃下使用饱和nahco3淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、柱层析理后的化合物e为白色固体；其中，化合物d在反应体系中的浓度为1.6g/100ml。

技术总结
本发明公开了一种紫衫烷类药物中间体的制备方法，首先将10-DAB的10位羟基选择性保护。然后，在Tf2O和吡啶作用下，将10-DAB的7位羟基替换为易脱除的OTf基团，再在有机碱的作用下，发生β-消除生成双键产物。最后，通过双键氢化，脱去硅基保护基得Tesetaxel中间体。本发明所涉及的原料廉价易得，反应条件温和可控，产物收率较高，适合规模化生产，该制备方法解决了该类药物中间体合成过程中收率低且纯化困难等问题，为后续Tesetaxel合成提供了良好的基础。本发明制备的化合物是合成紫衫烷药物Tesetaxel的关键中间体，对制备具有抗癌活性的抗癌药物Tesetaxel具有重要的意义。性的抗癌药物Tesetaxel具有重要的意义。性的抗癌药物Tesetaxel具有重要的意义。


技术研发人员：黄伟 林俊岳 李云同 钟鸿 韩润林
受保护的技术使用者：井冈山大学
技术研发日：2023.04.03
技术公布日：2023/7/12