用于加压定量吸入器的药物制剂的制作方法

用于加压定量吸入器的药物制剂
发明领域
1.一般而言，本发明涉及药物组合物，其包含laba药剂、至少两种无机酸的混合物、推进剂和助溶剂；本发明还涉及这类药物组合物在治疗和预防呼吸疾病中的用途。
2.发明背景
3.加压定量吸入器(pmdi)为众所周知的用于通过吸入将药物产品施用至呼吸道的装置。pmdi装置典型地具有包含药物的罐(或如本技术中所述的“罐”)以及具有喷嘴的促动器外壳。所述罐通常用卷装有计量阀组件。根据活性成分和另外的成分如赋形剂、酸等，最终的pmdi制剂可以为溶液或悬浮液的形式。正如本领域中已知的，溶液通常预期基本上不含沉淀物或颗粒，而悬浮液典型地是指具有一些未溶解的物质或沉淀物的制剂。pmdi装置可以使用推进剂以将包含有药物产品的液滴作为气溶胶排出至呼吸道。
4.格隆溴铵(也称作甘罗溴铵)，归类为长效毒蕈碱拮抗剂(lama)，当与laba药剂和皮质类固醇组合时，它是呼吸疾病治疗中特别有效的支气管扩张剂。
5.文献中描述了适用于pmdi装置的气雾剂吸入组合物，其包含福莫特罗与格隆溴铵的组合。
6.wo 2011/076842描述了一种药物组合物，其包含溶于hfa推进剂和助溶剂中的格隆溴铵，包含一定量的1m盐酸(hcl)，其中该制剂显示出良好的稳定性特征。
7.wo 2011/076843描述了一种稳定的药物组合物，其包含溶于hfa推进剂中的福莫特罗、格隆溴铵和助溶剂，其中所述制剂含有含量在0.1-0.3μg/μl范围内的1m hcl。
8.wo 2015/101576描述了一种pmdi装置，其特别适合于与包含在fep涂覆的罐中的福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵溶液一起使用。如其中所公开的，包含在fep涂覆的罐中的制剂被赋予改善的稳定性和减少量的降解产物，其主要是关于n-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺。
[0009]
药物组合物中包含的活性药物成分(api)的化学稳定性是特别期望的，以便获得适合于市场的制剂，并确保每次促动递送恒定剂量的活性成分。
[0010]
尽管上述现有技术提供了有效的制剂和装置技术布置，但仍然需要找到包含laba药剂(特别是与lama药剂和皮质类固醇组合)的替代气雾剂制剂，其在延长的产品寿命内是稳定的，具有使用市场上可获得的罐(例如由铝或不锈钢制成)的可能性。
[0011]
我们惊奇地发现，在包含laba药剂(任选地与lama药剂和/或皮质类固醇组合)的制剂中包含无机酸的混合物基本上避免了所述活性成分的降解，从而在延长的时间期限内维持制剂稳定，并且当达到合适的条件时，即使当制剂包含在铝罐中时，其还利用了制剂的稳定性的改善。
[0012]
有利地，当在助溶剂存在下，在推进剂中配制时，包含本技术中所述的无机酸混合物的所述气雾剂制剂可用于pmdi装置，特别是用于治疗呼吸疾病，例如哮喘和/或copd，其具有优异的雾化性能。
[0013]
发明概述
[0014]
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含laba药剂、助溶剂、推进剂和至少两种
无机酸的混合物，优选hcl和h3po4。
[0015]
特别地，本发明涉及这样的制剂，其还包含lama药剂和皮质类固醇药。
[0016]
在另一方面，本发明涉及包含laba药剂、助溶剂、推进剂和至少两种无机酸的混合物的所述药物组合物用作药物的用途。
[0017]
在另一方面，本发明还涉及包含laba药剂、助溶剂、推进剂和至少两种无机酸的混合物的药物组合物用于治疗和/或预防呼吸病，特别是哮喘和copd的用途。
[0018]
发明详述
[0019]
除非另有定义，否则本技术中使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0020]
考虑制剂中福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物的摩尔数与制剂中所选酸的摩尔数，计算福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物与所述酸之间的“摩尔比”。
[0021]
除非另有说明，否则术语“laba”或“laba药剂”在其含义上包括本领域中已知的长效β2激动剂，例如富马酸福莫特罗、阿福特罗或非诺特罗。
[0022]
除非另有提供，否则术语“富马酸福莫特罗”或“ff”是指(r,r)-(
±
)富马酸福莫特罗或其二水合物。
[0023]
除非另有说明，否则术语“lama”或“lama药剂”在其含义上包括本领域中已知的长效毒蕈碱受体拮抗剂，例如格隆铵离子、甲基东莨菪碱、异丙托铵离子。
[0024]
格隆溴铵，化学上定义为溴化3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓，具有两个手性中心，对应于具有构型(3r,2'r)-、(3s,2'r)-、(3r,2's)-和(3s,2's)-的四种潜在的不同立体异构体。任何这些纯对映异构体或非对映异构体或其任意组合形式的格隆溴铵可用于实施本发明。
[0025]
除非另有说明，否则术语“格隆溴铵”是指溴化(3s,2'r),(3r,2's)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓外消旋混合物，也称作格隆溴铵(usan名称)。
[0026]
术语“％w/w”意指成分相对于制剂总重量的重量百分比。
[0027]
术语“％w/v”意指成分相对于制剂总体积的重量百分比。
[0028]
关于如本技术中所意图的术语“表观ph”，应注意ph的计算通常为水性液体的特征，例如其中水是主要成分。在相对非质子溶剂(例如本发明中使用的推进剂，例如hfa或hfo体系)中，质子是非水合的，并且它们的活度系数可以与水溶液中的活度系数不同。尽管关于电磁场(emf)的nerst方程(描述电化学电池的电位作为参与反应的离子浓度的函数)适用，并且ph计玻璃电极系统将根据质子浓度和介质极性产生可变的毫伏输出，但是ph计读数表示根据本发明的“表观ph”。在该方向上，可以通过本领域中已知的技术，例如在“correlation between apparent ph andacid or base concentration in astm medium”orest popovych,analytical chemistry 1964,36,4,878-882；analytical standard test method(astm)d6423-19“standard test method for determination of ph of denatured fuel ethanol and ethanol fuel blends”中所显示的，测量根据本发明的表观ph。
[0029]
如上所述，本发明出乎意料地表明，在包含laba药剂(任选地与lama药剂和/或皮质类固醇组合)的制剂中包含无机酸的混合物稳定了由此获得的制剂，如本技术中所详述，即使当其被包含在铝罐中时，也具有利用所选酸之间的协同作用的可能性。
[0030]
根据一个实施方案，本发明的制剂的特征在于包含两种或更多种一元酸或多元酸(优选无机酸)的混合物，所述混合物至少包含盐酸(hcl)和/或磷酸(h3po4)。
[0031]
在一个特别优选的实施方案中，本发明的制剂包含hcl和h3po4的混合物。在这方面，已经令人惊讶地发现，当使用选定摩尔比的hcl与h3po4的组合时，适合于pmdi施用并且包含至少laba药剂和任选的lama药剂和/或皮质类固醇的制剂特别稳定。从下文的实验部分中收集的数据中显而易见，相对于单独的h3po4，两种酸的应用以协同方式改善了稳定性。这种作用不仅提供稳定性的增加，而且还赋予由此获得的制剂在铝罐中一定程度的稳定性，其与通过单独使用hcl和fep技术可获得的稳定性相当。
[0032]
因此，在一方面，本发明的制剂包含两种无机酸的混合物，优选hcl和h3po4，其摩尔比(预期以hcl/h3po4的摩尔数计)包含约0.0018-0.0030，优选约0.0020-0.0030。更优选地，hcl/h3po4的摩尔比包含约0.0022-0.0028，仍然更优选hcl/h3po4的摩尔比包含约0.0023-0.0027。
[0033]
有利地，当以不同浓度(例如表示为摩尔浓度或％w/w)使用时，可以通过适当地投料酸来设定优选的摩尔比。
[0034]
在一个优选的实施方案中，hcl为1m，即将限定量的包含1mhcl的水溶液添加到药物制剂中。在另一个优选的实施方案中，以85％w/w的浓度添加h3po4，即将限定量的h3po4(在水中85％重量，基于h3po4和水的总重)添加到药物制剂中。
[0035]
根据本发明，药物制剂中包含的1m hcl的量在约0.019％w/w至0.021％w/w的范围内(基于制剂的总重量)，并且h3po
4 85％w/w的量在约0.001％w/w至0.002％w/w的范围内(基于制剂的总重量)。
[0036]
优选地，hcl的量在约0.019％w/w至0.021％w/w(基于制剂的总重量)的范围内，并且h3po
4 85％w/w的量为0.001％w/w(基于制剂的总重量)。更优选地，hcl的量为0.019％w/w(基于制剂的总重量)，并且h3po
4 85％w/w的量为0.001％w/w(基于制剂的总重量)。
[0037]
如实验部分表2中所示，相对于包含单独使用的单一酸的相应制剂，将hcl和h3po4的混合物添加到铝罐中包含的包含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和bdp的制剂中增加了制剂的稳定性，以活性成分，特别是富马酸福莫特罗的残留％计。正如可以理解的，所述无机酸的组合实际上不仅能够稳定富马酸福莫特罗，而且还能够稳定制剂中包含的其他活性成分，例如格隆溴铵和二丙酸倍氯米松，达到与通过使用fep技术获得的稳定性相当这样的程度。
[0038]
本发明相对于现有技术具有几个优点，例如制剂随时间的稳定性增加、良好的贮存期限、最终制剂的良好再现性、在市场上容易获得的罐内维持最佳化学条件以及药物的一致性递送和功效，特别是当其被配制为用于pmdi装置的溶液时。
[0039]
更进一步地，所选酸的优选组合也可以避免使用fep涂覆的罐，从而提供更简单的制造过程和最终装置系统。如从现有技术已知的并且如上所述，包含在fep涂覆的罐中的包含福莫特罗和格隆溴铵的制剂实际上被赋予了改善的稳定性，当相同的制剂被包含在例如铝罐中时，该改善的稳定性是无法实现的。
[0040]
我们现在已经发现，当包含在铝罐中时，无机酸的组合，特别是hcl和h3po4的组合，出乎意料地能够提供根据本发明的制剂的稳定程度，如可以在表2和3中观察到的，其与使用现有技术的fep技术获得的稳定程度相当。
[0041]
根据本发明，本发明制剂可以是溶液、悬浮液或包含溶液和悬浮液的系统。
[0042]
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂为溶液。优选地，所述制剂的一种或多种(更优选全部)药物活性成分，例如laba、lama和/或皮质类固醇完全且均匀地溶解在推进剂和助溶剂中。
[0043]
仍然更优选地，本发明的制剂包含laba药剂、至少两种无机酸(优选hcl和h3po4)的混合物和/或皮质类固醇。
[0044]
在一个实施方案中，根据本发明的制剂的laba药剂选自：非诺特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、阿福特罗、卡莫特罗(ta-2005)、茚达特罗、米维特罗(milveterol)、班布特罗、克仑特罗、维兰特罗(vilanterol)、奥达特罗(olodaterol)、阿贝地特罗(abediterol)、特布他林、沙美特罗、其非对映异构体混合物及其药学上可接受的盐或其水合物。
[0045]
在一个实施方案中，laba为富马酸福莫特罗，优选富马酸福莫特罗二水合物。
[0046]
在另一个实施方案中，本发明的制剂包含沙丁胺醇或(r)-沙丁胺醇(左旋沙丁胺醇)或其药学上可接受的盐或其水合物。
[0047]
优选地，根据本发明laba的量包含在0.0005-0.04％w/w之间，更优选地在0.001-0.03％w/w之间，甚至更优选地在0.005-0.02％w/w之间。
[0048]
在一个实施方案中，根据本发明制剂的lama药剂选自：格隆铵离子(glycopyrronium)、异丙托铵离子(ipratropium)、氧托铵离子(oxitropium)、曲司铵离子(trospium)、噻托铵离子(tiotropium)、阿地铵离子(aclidinium)和芜地铵离子(umeclidinium)以及它们的任意药物抗衡离子。
[0049]
优选的lama药剂为格隆溴铵。
[0050]
在一个实施方案中，lama药剂，优选格隆溴铵，以0.005-0.14％(w/w)，优选0.010-0.13％(w/w)，更优选0.010-0.045％(w/w)范围内的量存在于本发明的制剂中，其中％(w/w)意指成分的按重量计的量，表示为相对于组合物的总重量的百分比。
[0051]
在一个实施方案中，根据本发明的制剂的皮质类固醇成分选自：布地奈德、倍氯米松(例如作为单丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼缩松、氟替卡松(例如作为丙酸酯或糠酸酯)、环索奈德、莫米松(例如作为糠酸酯)、莫米松地奈德(mometasone desonide)、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯。
[0052]
二丙酸倍氯米松(bdp)和布地奈德是特别优选的。
[0053]
在一个仍然优选的实施方案中，皮质类固醇成分为二丙酸倍氯米松(bdp)。
[0054]
根据本发明的另一个实施方案，皮质类固醇成分(优选bdp)的量包含在0.01-0.7％w/w之间，更优选在0.05-0.5％w/w之间，甚至更优选在0.08-0.35％w/w之间。
[0055]
在一个实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含：laba药剂、lama药剂、皮质类固醇和至少两种无机酸的混合物。
[0056]
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含：laba药剂、lama药剂、皮质类固醇以及hcl和h3po4的混合物。
[0057]
在一个仍然优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其
包含：laba药剂、lama药剂、皮质类固醇以及hcl/h3po4摩尔比约为0.0018-0.0030，优选约0.0020-0.0030，更优选约0.0022-0.0028，甚至更优选约0.0023-0.0027的hcl和h3po4的混合物。
[0058]
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含：富马酸福莫特罗、格隆溴铵、bdp和至少两种无机酸的混合物。
[0059]
在一个仍然优选的实施方案中，本发明涉及一种制剂，优选溶液，其包含：格隆铵、福莫特罗、bdp以及hcl和h3po4的混合物。
[0060]
在一个仍然优选的实施方案中，本发明涉及一种制剂，优选溶液，其包含：富马酸福莫特罗、格隆溴铵、bdp，以及hcl/h3po4摩尔比约为0.0018-0.0030，优选约0.0020-0.0030，更优选约0.0022-0.0028，甚至更优选约0.0023-0.0027的hcl和h3po4的混合物。
[0061]
如上所述，本发明的制剂特别适合于作为pmdi溶液施用。在这方面，本发明的制剂还包含推进剂且优选包含助溶剂，如下文所述。
[0062]
根据本发明的制剂的推进剂选自氢氟烷烃(hfa)和氢氟烯烃(hfo)及其混合物。
[0063]
在一个实施方案中，氢氟烷烃推进剂选自：hfa134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、hfa 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、hfa152a(1,1-二氟乙烷)及其混合物。
[0064]
在一个实施方案中，根据本发明的制剂的hfo推进剂选自：1,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234ze)和2,3,3,3-四氟丙烯(hfo-1234yf)。
[0065]
优选地，所述推进剂为hfa推进剂，更优选hfa134a。
[0066]
在一个同样优选的实施方案中，所述推进剂为hfa152a。
[0067]
hfa或hfo可以以基于制剂总重量的75-95％(w/w)，优选85-90％(w/w)范围内的量存在于制剂中。
[0068]
如上所述，在一个实施方案中，根据本发明包含无机酸混合物的制剂可以任选地进一步包含另外的成分，例如赋形剂、添加剂或低挥发性成分。可以适当地校准所述成分的添加，以便调节例如制剂的化学-物理性质。在这方面，并且还根据上述优选实施方案，本发明涉及如上详细描述的制剂，其还包含hfa或hfo推进剂、助溶剂和任选的低挥发性成分。
[0069]
优选地，所述助溶剂为能够增加成分在制剂中的溶解度的极性化合物。优选的助溶剂为具有1至4个碳原子的脂族醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，优选乙醇，更优选无水乙醇。
[0070]
当存在时，所述助溶剂的用量包含基于制剂的总重量的5％w/w至20％w/w，更优选10％-15％w/w。
[0071]
当存在时，所述低挥发性成分是特征在于在25℃具有低于0.1kpa，优选低于0.05kpa的蒸气压的化合物。优选的低挥发性成分选自：二醇类、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其酯、抗坏血酸棕榈酸酯和肉豆蔻酸异丙酯，其中肉豆蔻酸异丙酯和甘油是特别优选的。
[0072]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：laba药剂、lama药剂和/或皮质类固醇、至少两种无机酸的混合物、推进剂和具有1至4个碳原子的脂族醇，优选乙醇，更优选无水乙醇。
[0073]
在一个仍然优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：laba药剂、lama药剂和/或皮质
类固醇、hcl和h3po4的混合物、hfa推进剂和具有1至4个碳原子的脂族醇，优选乙醇，更优选无水乙醇。
[0074]
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：格隆溴铵、富马酸福莫特罗、bdp、至少两种无机酸的混合物、hfa推进剂和乙醇，更优选无水乙醇。
[0075]
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：格隆溴铵、富马酸福莫特罗、bdp、hcl和h3po4的混合物、hfa推进剂(优选hfa 134a或hfa 152a)和乙醇(更优选无水乙醇)。
[0076]
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：格隆溴铵、富马酸福莫特罗、bdp、摩尔比hcl/h3po4约为0.0018-0.0030，更优选约0.0020-0.0030，更优选约0.0022-0.0028，甚至更优选约0.0023-0.0027的hcl/h3po4的混合物，选自hfa 134a和hfa 152a的hfa推进剂，以及乙醇。
[0077]
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：格隆溴铵、富马酸福莫特罗、bdp、hcl和h3po4的摩尔比约为0.0022-0.0028，优选约0.023-0.027的hcl和h3po4的混合物、选自hfa 134a和hfa 152a的hfa推进剂、以及乙醇。
[0078]
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及适合于pmdi施用的制剂，优选溶液，其包含如下成分、由如下成分组成或基本上由如下成分组成：格隆溴铵、富马酸福莫特罗、bdp、约0.019-0.021％w/w(基于制剂的总重量)范围内的量的1m hcl、约0.001-0.002％w/w(基于制剂的总重量)范围内，优选0.001％w/w(基于制剂的总重量)的量的h3po
4 85％w/w、选自hfa 134a和hfa 152a的hfa推进剂，以及乙醇。
[0079]
在一些实施方案中，所述制剂不含除上文明确定义的那些以外的其他赋形剂。例如，所述制剂可以不含除助溶剂、推进剂和两种无机酸(例如hcl和h3po4)之外的赋形剂。优选地，所述制剂基本上不含其他酸，更优选基本上不含除上文定义的那些(例如hcl和h3po4)以外的其他酸或碱。
[0080]
就罐或小罐而言，适于容纳本发明制剂的pmdi装置的小罐的部分或全部可以由金属，例如铝或金属合金、不锈钢或阳极化铝、氟钝化铝等制成。或者，所述小罐可以为塑料罐或塑料涂覆的玻璃瓶。
[0081]
金属小罐可以具有衬有惰性有机涂层的部分或全部内表面。
[0082]
将涂层典型地涂布至罐的内表面，从而提供充当罐的内表面与其中包含的制剂之间的界面的内层。
[0083]
在这方面，本发明的合适的经涂覆的罐可以根据现有技术使其内表面的部分或全部涂覆有惰性有机或无机涂层，例如氟化-乙烯-丙烯聚合物(fep)、聚醚砜聚合物(pes)、氟化-乙烯-丙烯聚醚砜聚合物(fep-pes)等。然而，本发明的优点在于，为了实现合适的稳定性，这种涂层可以不是必需的，即，即使在非fep涂覆的罐(例如标准铝罐)中也可以实现非常高的稳定性。
[0084]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述制剂，其包含在由铝或不锈钢制成的pmdi罐中。因此，在一方面，本发明涉及由铝或不锈钢制成的pmdi罐，其填充有如上详细描
述的本发明的制剂。优选铝罐。
[0085]
pmdi装置的小罐典型地卷装有计量阀，其用于递送治疗有效剂量的活性成分。计量阀组件包含至少一个由适当弹性体材料制成的橡胶垫圈密封件，该弹性体材料选自：epdm(乙烯-丙烯-二烯单体的聚合物)、丁基或卤代丁基橡胶，例如氯丁基或溴丁基橡胶(任选地异丁烯与异戊二烯的卤化共聚物)tpe(热塑弹性体)、环烯烃共聚物(coc)或其组合。
[0086]
用于本发明的合适的阀可在市场上获得，例如从本领域中众所周知的制造商获得，例如bespak、aptar-valois和v.a.r.i。
[0087]
根据本发明的计量阀典型地能够每次促动递送25-150μl，优选50-100μl且更优选50μl-70μl的范围内的体积；最优选的是每次促动50、63和100μl。
[0088]
pmdi装置的功效是沉积在肺中适当部位的剂量的函数。沉积受制剂的空气动力学粒径分布的影响，其可以通过几个参数在体外表征。
[0089]
可以确定由加压的pmdi发射的粒子的以下参数：
[0090]
i)质量中值空气动力学直径(mmad)是发射的粒子的质量空气动力学直径围绕其均匀分布的直径；
[0091]
ii)递送剂量由aci中的累积沉积除以每次实验的促动次数来计算；
[0092]
iii)可吸入剂量(微细粒子剂量＝fpd)由aci的第3级(s3)到过滤器(af)的沉积获得，相当于直径《4.7微米的粒子除以每次实验促动的次数；
[0093]
iv)可吸入分数(微细粒子分数＝fpf)，其为可吸入剂量与递送剂量之间的百分比比率。
[0094]
v)“超细”剂量从第6级(s6)到过滤器的沉积获得，相当于直径≤1.1微米的粒子除以每次实验促动的次数。
[0095]
根据本发明的另一方面，提供了用本发明的药物组合物填充气雾剂吸入器的方法。可以采用药物气雾剂制造领域的技术人员众所周知的常规批量制造方法和机械装置来制备用于商业生产填充小罐的大规模批次。
[0096]
作为一般实例，所述方法可以包含下列步骤：
[0097]
a)制备包含富马酸福莫特罗、bdp、格隆溴铵和乙醇的溶液；
[0098]
b)用所述溶液填充小罐；
[0099]
c)加入导致hcl/h3po4的摩尔比包括约0.0018-0.0030的量的hcl和h3po4；
[0100]
d)用阀卷装并用hfa推进剂充气。
[0101]
当在正常温度和湿度条件下储存时，本发明的包装制剂在延长的时间期限内是稳定的。
[0102]
通过测量残留活性成分的含量来评估稳定性。
[0103]
在另一方面，本发明涉及用作药物的上述制剂。因此，本发明涉及如本技术中所述的制剂用于制备药物的用途。
[0104]
优选地，本发明的制剂用于预防目的或用于宽范围的呼吸病，例如所有类型的哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的症状缓解。
[0105]
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如本技术中所述的制剂，其用于治疗和/或预防呼吸病，优选用于治疗和/或预防哮喘或copd。
[0106]
使用本发明的药物组合物可能有益的其他呼吸病是特征在于由炎症和粘液的存
在导致的外周气道阻塞的呼吸病，例如慢性阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(ali)、囊性纤维化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0107]
正如可以认识到的，本技术中描述的所有实施方案拟包括在本发明的范围内，也包括其与如上文和下文阐述的所有其他优选实施方案的任何可能的组合。
[0108]
现在将通过如下非限制性实施例描述本发明。
[0109]
实验部分
[0110]
实施例1
[0111]
进行了研究以研究拟用于pmdi施用的制剂的化学稳定性，所述制剂包含富马酸福莫特罗二水合物(ff)、格隆溴铵(gb)和二丙酸倍氯米松(bdp)。所述制剂为溶液，其包含在卷装了具有63μl计量体积的bespak阀的铝罐中。
[0112]
将不同类型和量的酸单独或以其混合物形式添加到制剂中，由此得到如表1和2中所报告的制剂1-4。
[0113]
表1
[0114][0115]
将制剂1-4以倒转位置置于40℃、75％ r.h.的稳定性隔室中1个月(1m)，然后检查api含量测定和相关降解产物。将api残留物％报告在表2中。
[0116]
表2
[0117][0118]
正如通过表2可以观察到的，当根据制剂1-2添加hcl和h3po4的混合物时，实现了福莫特罗(ff)、格隆溴铵(gb)和二丙酸倍氯米松(bdp)的化学稳定性的显著改善。值得注意的是，％ff可以达到甚至高于95％的值。事实上，例如当与其中h3po4单独存在并且其中％ff实
际上低于90％的制剂3和制剂4的稳定性相比时，根据ff％、gb％和bdp％残留物，制剂1和制剂2显示出显著改善的稳定性。
[0119]
实施例2
[0120]
使用相应的制剂但仅存在hcl，并且在卷装了具有63μl计量体积的bespak阀的铝fep涂覆的罐中进行了实施例1的相同分析。
[0121]
将由此获得的制剂(form.fep)以倒转位置置于40℃、75％ r.h.的稳定隔室中1个月(1m)，然后检查api含量测定和相关降解产物。将api％残留物和相关总降解产物报告在表3中。
[0122]
表3
[0123][0124]
从上表2和3的比较可以明显看出，根据api(特别关于福莫特罗)的残留物％，根据本发明的无机酸混合物提供了与使用fep技术可获得的高稳定程度相当的稳定作用。事实上，在这两种情况下，％ff甚至可以高于95％，因此代表了显著程度的稳定性。

技术特征：
1.药物组合物，包含laba药剂、助溶剂、推进剂和至少两种无机酸的混合物。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述laba药剂选自：非诺特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、阿福特罗、卡莫特罗(ta-2005)、茚达特罗、米维特罗、班布特罗、克仑特罗、维兰特罗、奥达特罗、阿贝地特罗、特布他林、沙美特罗、其非对映异构体混合物及其药学上可接受的盐或其水合物。3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其中所述laba药剂为富马酸福莫特罗二水合物。4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种无机酸的混合物至少包含hcl。5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种无机酸的混合物至少包含h3po4。6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种无机酸的混合物为hcl和h3po4的混合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中包含0.0018至0.0030，优选0.0020至0.0030摩尔比hcl/h3po4。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中包含0.0022至0.0028摩尔比hcl/h3po4。9.根据权利要求7-8所述的药物组合物，其中包含0.0023至0.0027摩尔比hcl/h3po4。10.根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中1m hcl的量在约0.019至0.021％w/w的范围内(基于所述制剂的总重量)，并且h3po
4 85％w/w的量在约0.001至0.002％w/w的范围内(基于所述制剂的总重量)。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中hcl的量在约0.019％至0.021％w/w(基于所述制剂的总重量)的范围内，并且h3po
4 85％w/w的量为0.001％w/w(基于所述制剂的总重量)。12.根据权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其还包含选自如下lama药剂：格隆铵离子、异丙托铵离子、氧托铵离子、曲司铵离子、噻托铵离子、阿地铵离子和芜地铵离子以及它们的任意药物抗衡离子。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述lama药剂为格隆溴铵。14.根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其还包含选自如下的皮质类固醇：布地奈德、倍氯米松(bdp)(例如单丙酸酯或二丙酸酯形式)、氟尼缩松、氟替卡松(例如丙酸酯或糠酸酯形式)、环索奈德、莫米松(例如糠酸酯形式)、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇为布地奈德或二丙酸倍氯米松(bdp)。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇为二丙酸倍氯米松(bdp)。17.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其中该组合物为溶液。18.根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物，其中所述助溶剂为具有1-4个碳原子
的脂族醇。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述助溶剂为乙醇。20.根据权利要求1-19任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂选自：氢氟烷烃(hfa)和氢氟烯烃(hfo)及其混合物。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述推进剂选自：hfa134a、hfa152a及其混合物。22.根据权利要求1-21任一项所述的药物组合物，其中该组合物被包含在由铝、不锈钢、阳极化铝和氟钝化铝制成的罐中。23.用于pmdi装置的罐，其包含根据权利要求1-21任一项所述的药物组合物。24.根据权利要求23所述的罐，由铝制成。25.根据权利要求1-22任一项所述的药物组合物，其用作药物。26.根据权利要求1-22任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防呼吸病。27.根据权利要求25-26任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防哮喘或copd。

技术总结
一般而言，本发明涉及药物组合物，其包含LABA药剂，其任选地与其他活性成分、至少两种无机酸的混合物、推进剂和助溶剂的组合。本发明还提供了用于治疗呼吸疾病、例如哮喘和COPD的药物组合物。的药物组合物。


技术研发人员：E
受保护的技术使用者：奇斯药制品公司
技术研发日：2021.10.08
技术公布日：2023/7/12