制备孟鲁司特钠中间体的化合物、方法及相关化合物用途和制备孟鲁司特钠中间体的方法与流程

1.本发明涉及医药化学领域，特别是涉及孟鲁司特钠的合成领域，更为具体的说是涉及制备孟鲁司特钠中间体的化合物、方法及相关化合物用途和制备孟鲁司特钠中间体的方法。


背景技术：

2.孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[r-(e)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠为选择性白三烯d4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，被用于平喘、抗炎和抗过敏。
[0003]
(e)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是制备孟鲁司特钠药物的重要中间体。专利wo2008058118公开了孟鲁司特钠中间体的制备方法，其合成路线如下：
[0004][0005]
上述反应是以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为原料，经过七步反应得到目标中间体。该合成路线长，反应条件苛刻，应用该合成路线获得孟鲁司特钠中间体化合物的方法不仅收率较低，成本较高，而且生产周期长，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0006]
本发明所要解决的技术问题是现有的技术中孟鲁司特钠中间体合成中存在的路线长、成本高、收率低等影响孟鲁司特钠中间体大规模生产的问题。
[0007]
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种新的制备孟鲁司特钠中间体的化合物，该化合物如式ii所示：
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[0009]
进一步地，本发明还公开了上述制备孟鲁司特钠中间体的化合物的制备方法，该制备方法是将化合物iv和化合物v在钯催化剂、相转移催化剂以及碱的存在下，在溶剂环境中，反应得到化合物ii，其合成路线如下：
[0010][0011]
其中，x为cl、br、i中的任意一种。
[0012]
优选地，所述钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或钯碳中的一种。
[0013]
优选地，所述相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丙基溴化铵中的一种。
[0014]
优选地，所述碱为三乙胺、六氢吡啶或吡咯烷中的一种。
[0015]
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种。
[0016]
优选地，所述反应温度为30～80℃。
[0017]
进一步地，在本发明中还公开了应用前述制备孟鲁司特钠中间体的新化合物制备孟鲁司特钠中间体的方法，该方法是将式iii所示化合物，与前述的式ii所示化合物，在pdcl2存在的溶剂中制备得到式i所示的孟鲁司特钠中间体，其合成路线如下：
[0018][0019]
优选地，所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或n-甲基吡咯烷酮中的一种。
[0020]
优选地，所述化合物ii、化合物iii、pdcl2的摩尔比为(3～7):1:(0.05～0.3)。
[0021]
优选地，所述反应温度为80～160℃。
[0022]
本发明还公开，式ii化合物在制备式i所示的孟鲁司特钠中间体中的用途。
[0023]
以及，式iii化合物在制备式i所示的孟鲁司特钠中间体中的用途。
[0024]
本发明公开了一种新的制备孟鲁司特钠中间体的方法和相应的中间体化合物。通过式iv化合物与式v化合物为原料经催化得到新的中间体化合物后，再与化合物iii反应得到目标化合物。整个制备过程工艺简单，且经实验该合成路线收率较高，终产物纯度较高，后处理简单，相较于目前现有技术中的合成方法，生产成本显著降低，符合工业化大规模生产的需要。
具体实施方式
[0025]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0026]
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0027]
实施例1
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氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(x为i，46g，0.2mol)、化合物v(61.5g，0.32mol)、苄基三乙基溴化铵(70.8g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml四氢呋喃，搅拌混合，再加入醋酸钯(11.2g，0.05mol)和三乙胺(24.3g，0.24mol)，将反应混合物加热到50℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物ii，收率93.6％，纯度99.4％。
[0029]
实施例2
[0030]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(x为br，36.6g，0.2mol)、化合物v(61.5g，0.32mol)、四丁基溴化铵(83.8g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml甲苯，搅拌混合，再加入三氟乙酸钯(16.6g，0.05mol)和六氢吡啶(20.4g，0.24mol)，将反应混合物加热到80℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物ii，收率90.4％，纯度99.2％。
[0031]
实施例3
[0032]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(x为cl，27.7g，0.2mol)、化合物v(61.5g，0.32mol)、四丙基溴化铵(69.2g，0.26mol)、无水硫酸镁(24.1g，0.2mol)和500ml 1,4-二氧六环，搅拌混合，再加入醋酸钯(11.2g，0.05mol)和吡咯烷(17.1g，0.24mol)，将反应混合物加热到30℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，加入100ml水，300ml乙酸乙酯萃取3次，300ml饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，浓缩得到化合物ii，收率88.5％，纯度99.1％。
[0033]
实施例4
[0034]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(18g，100mmol)和pdcl2(2.66g，15mmol)，然后再加入化合物ii(132.5g，450mmol)和200ml二甲基亚砜，将反应混合物搅拌加热到120℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，将混合物冷却至室温，采用500ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用500ml水洗涤。用250ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：etoac＝8：1)纯化残留物，得到化合物i，收率91.7％，纯度99.2％。
[0035]
实施例5
[0036]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(18g，100mmol)和pdcl2(0.89g，5mmol)，然后再加入化合物ii(206g，700mmol)和300ml二甲苯，将反应混合物搅拌加热到160℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，将混合物冷却至室温，采用500ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用500ml水洗涤。用250ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：etoac＝8：1)纯化残留物，得到化合物i，收率87.4％，纯度98.8％。
[0037]
实施例6
[0038]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(18g，100mmol)和pdcl2(5.3g，30mmol)，然后再加入化合物ii(88.3g，300mmol)和200ml 1,4-二氧六环，将反应混合物搅拌加热到
80℃进行反应，tlc监测原料反应完全。反应结束后，将混合物冷却至室温，采用500ml乙酸乙酯稀释该混合物，再用500ml水洗涤。用250ml乙酸乙酯萃取水层两次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷：etoac＝8：1)纯化残留物，得到化合物i，收率85.6％，纯度98.5％。
[0039]
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种新的制备孟鲁司特钠中间体的化合物，其特征是，该化合物如式ii所示：2.制备权利要求1所述的新的制备孟鲁司特钠中间体的化合物的方法，其特征是，将化合物iv和化合物v在钯催化剂、相转移催化剂以及碱的存在下，在溶剂环境中，反应得到化合物ii，其合成路线如下：其中，x为cl、br、i中的任意一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或钯碳中的一种；所述相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丙基溴化铵中的一种。4.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述碱为三乙胺、六氢吡啶或吡咯烷中的一种。5.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环中的一种。6.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述反应温度为30～80℃。7.应用权利要求1所述的新化合物制备孟鲁司特钠中间体的方法，其特征是，该方法是将式iii所示化合物，与前述的式ii所示化合物，在pdcl2存在的溶剂中制备得到式i所示的孟鲁司特钠中间体，其合成路线如下：8.根据权利要求7所述的方法，其特征是，优选以下任意一个或几个条件：(1)所述溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或n-甲基吡咯烷酮中的一种；(2)所述化合物ii、化合物iii、pdcl2的摩尔比为(3～7):1:(0.05～0.3)。(3)所述反应温度为80～160℃。9.权利要求1中所述的式ii化合物在制备式i所示的孟鲁司特钠中间体中的用途；
10.权利要求7中所述的式iii化合物在制备式i所示的孟鲁司特钠中间体中的用途；

技术总结
本发明涉及医药化学领域，具体涉及制备孟鲁司特钠中间体的化合物、方法及相关化合物用途和制备孟鲁司特钠中间体的方法。本发明公开了一种新的制备孟鲁司特钠中间体的化合物，通过式IV化合物与式V化合物为原料经催化得到新的中间体化合物后，再与化合物III反应得到目标化合物。整个制备过程工艺简单，且经实验该合成路线收率较高，终产物纯度较高，后处理简单，相较于目前现有技术中的合成方法，生产成本显著降低，符合工业化大规模生产的需要。符合工业化大规模生产的需要。


技术研发人员：尹强 石利平 李大伟 朱萍 徐春涛 徐秋斌
受保护的技术使用者：南京欧信医药技术有限公司
技术研发日：2023.04.19
技术公布日：2023/7/12