一种自增强的聚合物胆管支架的制备方法及其产品与流程

1.本发明涉及医疗器械的技术领域，尤其涉及一种自增强的聚合物胆管支架的制备方法及其产品。


背景技术：

2.肝胆类疾病以发病率高、并发症多等特点成为当今威胁人类生命健康的疾病之一。我国胆结石症的发病率约为7-11％，西方国家约10-15％，并且我国胆结石的患病率逐年增加，呈现年轻化的趋势。目前针对胆结石的治疗主要采用外科手术治疗，比如胆总管切开取石后t管引流的手段，虽然技术成熟，可减少胆漏风险，引出残余碎石，但是也存在易感染、易脱落、可能导致逆行性感染、炎症性狭窄等问题，并且留置t管还会影响患者的正常生活，长期引流还会影响患者的消化功能，拔除t管时也容易出现胆汁性腹膜炎等问题。因此临床上急需术后t管引流的替代治疗方案。
3.胆管支架的植入是较好的选择。一款性能良好的支架首先需要具备适宜的力学性能，比如足够的径向支撑力来保证胆管通畅，防止再狭窄的发生；还要具备良好的弯曲性能，防止因胆管运动造成扭曲折断。
4.目前常用的胆管支架主要有金属胆管支架和塑料胆管支架。金属胆管支架使用寿命较长，并且能够提供足够的支撑力，但是生物相容性较差，容易产生内皮组织增生等问题；塑料胆管支架常用材料如聚己内酯、聚乳酸等疏水材料虽然也具有较好的支撑性，但是疏水材料的生物相容性通常也较差，而且不易弯曲。亲水材料可以很好的解决这些问题，但是亲水材料比如甲基丙烯酸明胶(gelma)/聚乙二醇二丙烯酸酯支架(liu,x.；yan,j.；liu,j.；wang,y.；yin,j.；fu,j.,fabrication of a dual-layer cell-laden tubular scaffold for nerve regeneration and bile duct reconstruction.biofabrication 2021,13(3).)力学性能较低。pva(nagakawa,y.；fujita,s.；yunoki,s.；tsuchiya,t.；suye,s.i.；itoi,t.,self-expandable hydrogel biliary stent design utilizing the swelling property of poly(vinyl alcohol)hydrogel.journal of applied polymer science 2019,137(28).)等水凝胶类材料的溶胀性虽然可以实现自膨胀，但是管状水凝胶的溶胀同样使其长度延长，管壁变厚，不利于应用。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的上述问题，本发明公开了一种聚合物胆管支架的制备方法，制备得到的产品在胆汁中浸泡后可以自增强，具有更好的支撑性，兼具优异的弯曲性能与生物相容性。
6.具体技术方案如下：
7.一种自增强的聚合物胆管支架的制备方法，包括如下步骤：
8.s1：配制氧化锌水分散液；将单体与所述氧化锌水分散液共混，充分反应后得到锌离子络合单体；
9.所述单体选自丙烯酸类单体和/或甲基丙烯酸类单体；
10.s2：将所述锌离子络合单体、明胶和光引发剂混合均匀得到预聚物溶液；
11.s3：将支架浸入所述预聚物溶液中，浸渍完全后取出进行紫外光固化；重复所述浸渍及紫外光固化过程若干次后，得到沉积有涂层的支架。
12.s4：将所述沉积有涂层的支架浸入缓冲溶液中，取出支架后得到所述自增强的聚合物胆管支架。
13.本发明的发明人在试验中意外发现采用锌离子络合的丙烯酸类单体和/或锌离子络合的甲基丙烯酸类单体为原料，与明胶经光固化后制备的自支撑聚合物支架在胆汁中具有自增强作用，不仅保持了该材料原有的韧性与生物相容性，还显著增加了其径向支撑力，可以有效防止使用过程中的再狭窄，不易发生堵塞，从而延长其使用寿命。
14.步骤s1中：
15.所述丙烯酸类单体选自丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯中的一种或多种；
16.所述甲基丙烯酸类单体选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯中的一种或多种。
17.优选的：
18.所述单体选自丙烯酸和/或甲基丙烯酸；或者是，丙烯酸与甲基丙烯酸中的至少一种与丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯中的一种或多种的组合；
19.即丙烯酸与甲基丙烯酸中的至少一种是必要的，用于与氧化锌反应生成络合物。还可是两者任一或任二，再加入其它的第三单体，如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯甲基、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯中的一种或多种。
20.进一步优选，所述单体选自丙烯酸和/或甲基丙烯酸。
21.优选的，所述氧化锌的水分散液的浓度为5～50wt％；进一步优选为10～30wt％，更优选为20wt％。
22.优选的，单体与氧化锌的摩尔比为1.8～2.5：1。
23.经试验发现，本发明的制备方法中的第一个关键点在于控制单体与氧化锌的摩尔比，经试验发现，若摩尔比过大，为4：1时，制备得到的聚合物胆管支架在胆汁中不仅不具有自增强效果，反而出现明显的溶胀，导致径向力出现下降。
24.进一步优选，单体与氧化锌的摩尔比为1.8～2.0：1。经试验发现，在该摩尔比下制备的聚合物胆管支架在浸泡胆汁前、后的径向力均更高，但当单体与氧化锌的摩尔比为1.8：1时，制备的聚合物胆管支架在浸泡后出现了明显的开裂，因此，更优选，单体与氧化锌的摩尔比为2.0：1。
25.步骤s1中，反应后如果仅进行离心处理，取得的上清液即为锌离子络合的单体的水溶液，则步骤s2中，也可直接以该水溶液作为原料进行反应。
26.优选的，所述离心处理，转速为8000～10000rad/s，时间为2～10min。
27.步骤s2中：
28.优选的，所述明胶的胶强度为100～260g bloom；
29.经试验发现，采用的明胶的胶强度的不同也会显著影响制备的聚合物胆管支架在
胆汁中的增强效果。
30.进一步优选，所述明胶的胶强度为260g bloom。经试验发现，采用该胶强度制备的聚合物胆管支架在胆汁中的增强效果最佳。
31.优选的，锌离子络合单体与明胶的质量比为3～5：1。
32.经试验发现，两者的质量比也决定着制备的聚合物胆管支架在胆汁中的增强效果。当两者的质量比过低，如1：1，虽然可以制备得到自支撑的聚合物胆管支架，但基本没有支撑力；即使提高到2：1，虽然可以制备得到自支撑的聚合物胆管支架，也具有了支撑力，但在胆汁中处理22h后就出现了明显的溶胀。
33.进一步优选，所述锌离子络合单体与明胶的质量比为3～3.9：1；经试验发现，该范围制备的聚合物胆管支架在胆汁中均具有较好的自增强效果。更优选为3.9：1。
34.所述光引发剂选自过氧化二苯甲酰、过硫酸胺、过硫酸钾、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香衍生物、二苯甲酮、二苯酮衍生物、烷基芳酮衍生物、苯偶酰衍生物、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、苯乙酮衍生物、水性硫杂蒽酮类、甲基乙烯基酮中的一种或多种；
[0035]
若采用的光引发剂不溶于水，可以先将其溶解于有机溶剂中，再与其它原料共混。
[0036]
所述有机溶剂选自本领域的常规种类，如乙醇等。
[0037]
以锌离子络合单体、明胶、光引发剂的总质量为100％计，所述光引发剂的质量为0.5～3.0％。
[0038]
为防止明胶凝固，优选在30～37℃恒温搅拌下混合均匀得到预聚物溶液。
[0039]
步骤s3中：
[0040]
所述支架呈管状，平均管径为1～10mm，长度为20～40mm，材质选自硅胶、tpu、聚四氟乙烯、玻璃中的一种或多种。
[0041]
所述支架为经亲水预处理的支架，即经过预处理来提高其亲水性，预处理的手段不限，选自本领域可提高亲水性的常规手段。如等离子处理等，优选的处理工艺为，30～300w的等离子体处理120～180s。
[0042]
优选的，所述紫外光固化，紫外光的强度为100～10000μw/cm2，照射时间为30～120s。
[0043]
进一步优选，步骤s3中重复浸渍及紫外光固化过程的次数为1～4次，此时经步骤s4处理后最终制备得到的自增强的聚合物胆管支架的厚度为150～400μm，该优选厚度范围的聚合物胆管支架既能具有足够的径向力又避免因为过厚影响胆汁在支架内的流动。
[0044]
步骤s4中：
[0045]
所述缓冲溶液选自三乙醇胺缓冲盐水溶液、水、磷酸缓冲盐水溶液中的一种或多种。
[0046]
本发明还公开了根据所述的方法制备的自增强的聚合物胆管支架，经测试，该聚合物胆管支架在胆汁中浸泡后可以自增强，具有更好的支撑性，兼具优异的弯曲性能与生物相容性。并且，该自增强的技术效果仅发生在胆汁中，在血液中并不存在。
[0047]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0048]
本发明公开了一种以特定原料制备得到自支撑的聚合物支架，并意外发现其在胆汁中浸泡后具有自增强的特殊效果，兼具优异的弯曲性能、生物相容性与更好的支撑性，可
以有效防止胆管支架在实际使用过程中的再狭窄，不易发生堵塞，从而延长其使用寿命。
附图说明
[0049]
图1为实施例1制备的聚合物胆管支架在胆汁中浸泡时间与径向力的变化曲线；
[0050]
图2为实施例1～3和对比例1～3分别制备的聚合物胆管支架在胆汁中浸泡前、后径向力的变化曲线。
具体实施方式
[0051]
以下实施例和对比例制备产物的性能参数均是按以下方法测定。
[0052]
1、径向力测试：
[0053]
使用万能试验机对3cm长度的支架进行压缩径向力测试，其传感器为100n，压缩至应变50％后卸载，加载速度为2mm/min，卸载速度为2mm/min，取最大力值作为径向力。
[0054]
2、胆汁浸泡试验：
[0055]
胆汁取自人胆汁，将单个支架浸泡在4ml胆汁中，37℃恒温处理固定的时间。
[0056]
本发明中采用的胆汁均为人体的胆汁，但由于个体差异，不同人体提供的胆汁组成不同，导致浸泡后增强效果存在一定差异，但在判定明胶胶强度、丙烯酸与氧化锌的摩尔比等因素对于增强效果的影响时，采用的均为同一来源的胆汁。
[0057]
3、血液浸泡试验：
[0058]
血液取自兔子心房血，将单个支架浸泡在4ml血液中，37℃恒温处理固定的时间。
[0059]
实施例1
[0060]
s1：将丙烯酸与20wt％的氧化锌水分散液以丙烯酸与氧化锌的摩尔比为2：1的比例均匀混合并搅拌反应2h，以9000rad/s的速度离心5min，取上清液，得到0.432g/ml丙烯酸锌水溶液。
[0061]
s2：将9ml步骤s1制备的丙烯酸锌水溶液、1g明胶(260～g bloom)、500μl光引发剂i2959的乙醇溶液(100mg/ml)于30℃恒温搅拌溶解，制备成均匀的预聚物溶液；
[0062]
s3：将直径为6mm的硅胶管材作为制备支架的内芯，其表面用功率为150w的等离子体处理180s，随后浸入步骤s2的预聚物溶液中，利用浸涂仪以12000μm/s的速度将其提拉出后对其进行紫外光照射，紫外光的强度为5000μw/cm2，紫外光照射时间为40s，直至自由基聚合反应结束，在内芯表面得到原位聚合的涂层。重复浸涂4次得到涂层。
[0063]
s4：将步骤s3所得的涂层浸泡在tbs缓冲液中浸泡30min后从管材上取下，得到自支撑的聚合物胆管支架。
[0064]
图1为本实施制备的聚合物胆管支架在胆汁中浸泡时间与径向力的变化曲线。观察该图可以发现，随着浸泡时间的不断延长，聚合物胆管支架的径向力呈持续上升的趋势。
[0065]
将本实施例制备的聚合物胆管支架在血液中浸泡1d后，发现支架在血液中明显溶胀变脆，不再具有管状结构，失去力学强度，无法提供数据。
[0066]
实施例2
[0067]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤s2中采用的明胶替换为胶强度为180～g bloom的明胶。
[0068]
实施例3
[0069]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤s2中采用的明胶替换为胶强度为100～g bloom的明胶。
[0070]
对比例1
[0071]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤s1中丙烯酸与氧化锌的摩尔比替换为4：1。
[0072]
对比例2
[0073]
制备工艺与对比例1基本相同，区别仅在于将步骤s2中采用的明胶替换为胶强度为180～g bloom的明胶。
[0074]
对比例3
[0075]
制备工艺与对比例1基本相同，区别仅在于将步骤s2中采用的明胶替换为胶强度为100～g bloom的明胶。
[0076]
图2为将实施例1～3和对比例1～3分别制备的聚合物胆管支架在同一来源的胆汁中浸泡3天后径向力的变化曲线。观察该图可以发现，单体与氧化锌的摩尔比、以及明胶的胶强度对制备的聚合物胆管支架的自增强效果有着显著影响。
[0077]
实施例4～5
[0078]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤s1中丙烯酸与氧化锌的摩尔比分别替换为1.8：1和2.5：1。
[0079]
将实施例1、实施例4～5分别制备的聚合物胆管支架在同一来源的胆汁中浸泡3天后径向力的数据变化列于下表1中：
[0080]
表1
[0081]
编号浸泡前径向力/n浸泡后径向力/n实施例10.1050.523实施例40.1240.631实施例50.0770.483
[0082]
但进一步观察，浸泡后的三组聚合物胆管支架在径向力测试过程中，实施例4制备的胆管支架出现明显开裂，另两组没有观察到开裂现象。
[0083]
实施例6
[0084]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于步骤s2中丙烯酸锌水溶液的体积替换为7ml，再补加2ml超纯水，此时，丙烯酸锌与明胶的质量比替换为3：1。
[0085]
对比例4
[0086]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤(2)中丙烯酸锌水溶液的体积替换为4.6ml，再补加4.4ml超纯水，此时，丙烯酸锌与明胶的质量比替换为2：1。
[0087]
对比例5
[0088]
制备工艺与实施例1基本相同，区别仅在于将步骤(2)中丙烯酸锌水溶液的体积替换为2.3ml，再补加6.7ml超纯水，此时，丙烯酸锌与明胶的质量比替换为1：1。
[0089]
将实施例1、实施例6、对比例4～5分别制备的聚合物胆管支架在同一来源的胆汁中浸泡后表观及径向力的变化情况列于下表2中。
[0090]
表2
[0091][0092]

技术特征：
1.一种自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1：配制氧化锌水分散液；将单体与所述氧化锌水分散液共混，充分反应后得到锌离子络合单体；所述单体选自丙烯酸类单体和/或甲基丙烯酸类单体；s2：将所述锌离子络合单体、明胶和光引发剂混合均匀得到预聚物溶液；s3：将支架浸入所述预聚物溶液中，浸渍完全后取出进行紫外光固化；重复所述浸渍及紫外光固化过程若干次后，得到沉积有涂层的支架；s4：将所述沉积有涂层的支架浸入缓冲溶液中，取出支架后得到所述自增强的聚合物胆管支架。2.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s1中：所述丙烯酸类单体选自丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯中的一种或多种；所述甲基丙烯酸类单体选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯中的一种或多种；所述氧化锌水分散液的浓度为5～50wt％；所述单体与所述氧化锌水分散液中氧化锌的摩尔比为1.8～2.5：1。3.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s1中，单体与氧化锌的摩尔比为1.8～2.0：1。4.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s2中：所述明胶的胶强度为100～260g bloom；锌离子络合单体与明胶的质量比为3～5：1。5.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s2中，锌离子络合单体与明胶的质量比为3.0～3.9：1。6.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于：步骤s1中，单体与氧化锌的摩尔比为2.0：1；步骤s2中，所述明胶的胶强度为260g bloom，锌离子络合单体与明胶的质量比为3.9：1。7.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s2中：所述光引发剂选自过氧化二苯甲酰、过硫酸胺、过硫酸钾、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香衍生物、二苯甲酮、二苯酮衍生物、烷基芳酮衍生物、苯偶酰衍生物、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、苯乙酮衍生物、水性硫杂蒽酮类、甲基乙烯基酮中的一种或多种；以锌离子络合单体、明胶、光引发剂的总质量为100％计，所述光引发剂的质量为0.5～3.0％；在30～37℃恒温搅拌下混合均匀得到预聚物溶液。8.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s3
中：所述支架呈管状，平均管径为1～10mm，长度为20～40mm，材质选自硅胶、tpu、聚四氟乙烯、玻璃中的一种或多种；所述支架为经亲水预处理的支架；所述紫外光固化，紫外光的强度为100～10000μw/cm2，照射时间为30～120s。9.根据权利要求1所述的自增强的聚合物胆管支架的制备方法，其特征在于，步骤s4中：所述缓冲溶液选自三乙醇胺缓冲盐水溶液、水、磷酸缓冲盐水溶液中的一种或多种；制备得到的所述自增强的聚合物胆管支架的厚度为150～400μm。10.一种根据权利要求1～9任一项所述的方法制备的自增强的聚合物胆管支架。

技术总结
本发明公开了一种自增强的聚合物胆管支架的制备方法，包括：S1：配制氧化锌水分散液；将单体与所述氧化锌水分散液共混，充分反应后得到锌离子络合单体；单体选自丙烯酸类单体和/或甲基丙烯酸类单体；S2：将锌离子络合单体、明胶和光引发剂混合均匀得到预聚物溶液；S3：将支架浸入预聚物溶液中，浸渍完全后取出进行紫外光固化；重复浸渍及紫外光固化过程若干次后，得到沉积有涂层的支架；S4：将沉积有涂层的支架浸入缓冲溶液中，取出支架后得到自增强的聚合物胆管支架。本发明制备得到的产品在胆汁中浸泡后可以自增强，具有更好的支撑性，兼具优异的弯曲性能与生物相容性。兼具优异的弯曲性能与生物相容性。兼具优异的弯曲性能与生物相容性。


技术研发人员：严强 任科峰 计剑 胡佳琪
受保护的技术使用者：湖州市中心医院
技术研发日：2023.03.10
技术公布日：2023/7/19