一种4-碘-2-甲基苯胺的合成方法与流程

1.本发明属于有机化学合成领域，涉及碘代芳烃类化合的合成方法，更具体地说是涉及一种4-碘-2-甲基苯胺的合成方法。


背景技术：

2.近年来，芳香族底物的碘化引起了研究人员的极大兴趣。这种兴趣源于芳基碘化物作为制造特种化学品、农用化学品、药物的工业中间体以及其有效的抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和抗氧化的生物学活性。
3.此外，这些化合物还是制备有机金属试剂的关键中间体，并在过渡金属催化的偶联反应中发挥重要作用。在过渡金属催化下可发生例如heck、stille和negishi等交叉偶联反应，广泛用于c-c键、c-n键等的构建反应。
4.由于分子碘的低反应活性，芳香族化合物的直接碘化是比较难的，也是原子经济性较差的一类反应。为了解决这一问题，科学家们通过激活碘进行有效的亲电取代来克服。因此，以i
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源作为活性物质的合成方法似乎是芳烃直接碘化的最方便的方法。通常，芳香族化合物可以在路易斯酸或氧化剂的存在下使用单质碘进行碘化反应。由于有机合成方法学的蓬勃发展，碘化试剂的种类也层出不穷，截止目前，文献报道的可用于芳香化合物碘化的试剂包括碘/1,4-双(三苯基鏻)-2-丁烯过二硫酸盐、碘和吡啶/1,4-二氧六环、agno3/i2、i2/nabo3、i2/pb(oac)4、i2/cro3、naclo2/nai/hcl、ki/k2feo4水溶液、n-碘代琥珀酰亚胺、ki/h2o2、ki/kio3/h
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、kclo3/ki/hcl、ncs/nai、i2/h2o2和i2/o2等。然而，尽管它们具有潜在的实用性，但大多数这些试剂的实际应用都存在一些缺点，例如反应条件苛刻、区域选择性低、使用昂贵或不易获得的试剂、反应时间长、收率低和处理繁琐。而2-甲苯胺作为其中一员，在碘化方面仍面临这同样的问题。
5.r.q.brewster(organic syntheses,coll.vol.2,p.347 1943)公开了4-碘苯胺的合成方法，采用单质碘做为碘化试剂，以水作为溶剂，在碳酸氢钠存在下，选择性地在苯胺c-4位进行碘化反应。该方法具有反应速度快、操作简便、选择性高等优点，但单质碘的利用率较低，理想状态下单质碘的利用率只有一半。
6.cn105016963a公开了一种4-碘-2-甲基苯胺的合成方法，所述合成方法以单质碘为碘化试剂，采用过碳酸钠为氧化剂、二氯甲烷为溶剂、乙酸为酸化剂，使2-甲基苯胺在c-4为碘化。cn105016963a公开的方法有如下缺点：1)使用过碳酸钠为氧化剂，该氧化剂原子利用率低，理论有效成分不足33％；2)反应设计中存在明显的缺陷，过碳酸钠与乙酸共存于同一体系，酸碱中和反应剧烈放热，同时产生释放大量的二氧化碳和氧气，存在较高的安全风险，无法放大生产，再则氧气的释放降低了氧化剂的利用率，需要过量的氧化剂，造成了资源的浪费；3)乙酸与过氧化物共存，存在原位产生易爆的过氧乙酸的可能性；4)反应完成后产生大量的“废盐”，增加了“三废”处理成本；5)混合溶剂回收困难，回收成本高，不利于产业化；6)公开的方法并未获得4-碘-2-甲基苯胺纯品，仅停留在中间体粗品状态，没有实际的指导意义。
7.基于以上原因，由于芳基碘化物的重要性，仍然需要引入制备这些化合物的新方法，以提高选择性和产物的产率、简化操作和缩短反应时间。这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。


技术实现要素：

8.有鉴于此，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本发明人对(式1)化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地合成4-碘-2-甲基苯胺的方法，并对其进行了产业化放大研究，hplc纯度可达99.5％以上。
9.本发明为实现上述目的，采用以下技术方案实现：
10.本发明的合成路线如下所示：
11.碘代反应：在水溶液中，于碘化钾、碘、碘酸存在下，以2-甲基苯胺为起始原料，在c-4位选择性碘代反应得到4-碘-2-甲基苯胺；经淬灭、过滤、洗涤和真空干燥，得到4-碘-2-甲基苯胺粗品，经重结晶法纯化、真空干燥得到纯品。
12.优选地，式1所示的化合物的合成方法，包括以下步骤：
13.(1)碘代反应：向反应瓶(釜)中加入水和碘化钾，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺；滴加碘酸水溶液，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水，打浆，静置，过滤，干燥，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。
14.(2)4-碘-2-甲基苯胺纯化：将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶，加入极性有机溶剂，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至无馏出液为止；向浓缩液中加入非极性有机溶剂，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量非极性有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥，得到4-碘-2-甲基苯胺(hplc纯度》99.5％)。
15.在本发明的所述合成方法中，所述碘化钾、单质碘和碘酸的用量比例为1:1:1。
16.在本发明的所述合成方法中，所述碘酸水溶液浓度为50～70％。
17.在本发明的所述合成方法中，所述水的用量是2-甲基苯胺质量的5～10w，该范围包括了其中的任何子区间范围。
18.在本发明的所述合成方法中，所述2-甲苯胺与碘源(碘化钾、单质碘和碘酸)的用
量比例为1:1～1:1.5，该范围包括了其中的任何子区间范围。
19.在本发明的所述合成方法中，所述极性溶剂为乙二醇二甲醚(dme)、乙二醇单甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃(thf)、乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)和异丙醚中的一种或多种。
20.最优选地，所述极性有机溶剂为异丙醚。
21.在本发明的所述合成方法中，所述异丙醚的用量为粗品质量的5～15w，该范围包括了其中的任何子区间范围。
22.在本发明的所述合成方法中，所述非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种或多种。
23.最优选地，所述非极性溶剂为正庚烷。
24.在本发明的所述合成方法中，所述正庚烷的用量为粗品质量的1～5w，该范围包括了其中的任何子区间范围。
25.在本发明的所述合成方法中，所述减压浓缩条件、粗品的干燥条件、4-碘-2-甲基苯胺的干燥条件分别为温度35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa；温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa；温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa，该范围包括了其中的任何子区间范围。
26.根据实施例之一，本发明的合成方法，包括以下步骤：
27.向反应瓶中加入水(215.00g)和碘化钾(14.94g)，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘(22.86g)，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺(38.58g)；滴加碘酸水溶液(碘酸15.84g，水15.84g)，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水(150.00g)进行打浆，静置，过滤，水洗，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶中，加入异丙醚(500.00g)，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩(35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，至无馏出液为止；向浓缩液中加入正庚烷(150.00g)，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量正庚烷洗涤滤饼，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得到4-碘-2-甲基苯胺(hplc纯度》99.5％)。
28.本发明通过选择2-甲基苯胺为起始原料，使用碘化钾、单质碘、碘酸为碘源，共同作用合成得到4-碘-2-甲基苯胺，所述方法具有诸多优点，例如区域选择性高、后处理简单、操作简便、可放大生产、产物的产率和纯度较高，本发明的方法为4-碘-2-甲基苯胺的合成及生产提供了理论与技术指导。
具体实施方式
29.通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
30.实施例1:
31.向反应瓶中加入水(215.00g)和碘化钾(14.94g,0.09mol)，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘(22.86g,0.09mol)，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺(38.58g,0.36mol)；滴加碘酸水溶液(碘酸15.84g,0.09mol,水15.84g)，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入
10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水(150.00g)进行打浆，静置，过滤，水洗，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶中，加入异丙醚(500.00g)，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩(35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，至无馏出液为止；向浓缩液中加入正庚烷(150.00g)，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量正庚烷洗涤滤饼，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得到4-碘-2-甲基苯胺(类白略带紫色固体，75.51g，产率90％，hplc纯度》99.5％)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ7.20(d,j＝1.6hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),5.00(s,2h),2.00(s,3h)；
13
c nmr(dmso-d6,100mhz)δ146.5,137.6,134.7,124.3,116.31,76.3,17.0.hrms-esi(m/z):c7h9in,calcd:[m+h]
+
233.9774；found 233.9776.
[0032]
除将其中的2-甲基苯胺用量分别替换为如下的用量外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例2-5，所使用溶剂和相应产物的产率及纯度如下表所示。
[0033][0034]
实施例6:
[0035]
向反应瓶中加入水(215.00g)和碘化钾(14.94g,0.09mol)，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘(22.86g,0.09mol)，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺(38.58g,0.36mol)；滴加碘酸水溶液(碘酸15.84g,0.09mol,水6.79g)，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水(150.00g)进行打浆，静置，过滤，水洗，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶中，加入异丙醚(500.00g)，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩(35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，至无馏出液为止；向浓缩液中加入正庚烷(150.00g)，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量正庚烷洗涤滤饼，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得到4-碘-2-甲基苯胺(类白略带紫色固体，75.51g，产率90％，hplc纯度》99.5％)。
[0036]
除将其中的异丙醚分别替换为如下的溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例7-12，所使用溶剂和相应产物的产率及纯度如下表所示。
[0037][0038]
除将其中的正庚烷分别替换为如下的溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例13-17，所使用溶剂和相应产物的产率及纯度如下表所示。
[0039][0039][0040]
除将其中的水用量分别替换为如下的用量外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例18-21，所使用溶剂和相应产物的产率及纯度如下表所示。
[0041][0042]
实施例22:
[0043]
向反应瓶中加入水(3225.0g)和碘化钾(224.1g)，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘(342.9g)，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺(578.7g)；滴加碘酸水溶液(碘酸237.6g,水237.6g)，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水(2250.0g)进行打浆，静置，过滤，水洗，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶中，加入异丙醚(7500.0g)，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩(35～55
℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，至无馏出液为止；向浓缩液中加入正庚烷(2250.0g)，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量正庚烷洗涤滤饼，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得到4-碘-2-甲基苯胺(类白略带紫色固体，1145.2g，产率91％，hplc纯度》99.5％)。
[0044]
实施例23:
[0045]
向洁净搪玻璃反应釜中加入水(145.1kg)和碘化钾(10.1kg)，开启搅拌使完全溶解；再分批加入单质碘(15.4kg)，使溶解完全；将反应体系降温至5～15℃，加入2-甲苯胺(26.0kg)；滴加碘酸水溶液(碘酸10.7kg,水10.7kg)，维持体系温度为5～15℃，滴加完毕后继续在5～15℃反应6～8h，取样检测(hplc检测原料≤2％)；加入10％亚硫酸钠溶液淬灭，用20％氢氧化钠调节溶液ph至11～12，搅拌，静置，过滤，得4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水(101.3kg)进行打浆，静置，过滤，水洗，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得4-碘-2-甲基苯胺粗品。将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶中，加入异丙醚(337.5kg)，维持温度20～25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩(35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，至无馏出液为止；向浓缩液中加入正庚烷(101.3kg)，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量正庚烷洗涤滤饼，滤干，真空干燥(温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa)，得到4-碘-2-甲基苯胺(类白略带紫色固体，51.1kg，产率90％，hplc纯度》99.5％)。
[0046]
对比实验本发明与现有方法的比较由于篇幅限制，本发明仅列举部分实施例的效果，实际上本发明的其他实施例也具有相同或者相近的效果。
[0047]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

技术特征：
1.一种4-碘-2-甲基苯胺的合成方法，所述4-碘-2-甲基苯胺为式(1)所示化合物，其特征在于，包括以下步骤：(1)碘代反应：在水溶液中，于碘化钾、单质碘和碘酸存在的情况下，以2-甲苯胺为起始原料，在5～15℃的反应温度下，使2-甲苯胺在c-4位发生碘代反应；(2)粗品的制备：待反应6～8h，取样检测后，经过淬灭，加碱调节ph值，搅拌，静置，过滤得到4-碘-2-甲基苯胺粗品湿料；向湿料中加入水，打浆，静置，过滤，干燥，得4-碘-2-甲基苯胺粗品；(3)4-碘-2-甲基苯胺纯化：将4-碘-2-甲基苯胺粗品投入反应瓶，加入极性有机溶剂，维持温度20-25℃，完全溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至无馏出液为止；向浓缩液中加入非极性有机溶剂，搅拌析晶，继续降温至0～5℃搅拌析晶；过滤，适量非极性有机溶剂洗涤滤饼，滤干，真空干燥，得到4-碘-2-甲基苯胺。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)碘代反应中碘化钾、单质碘和碘酸的用量比例为1:1:1，碘酸水溶液浓度为50～70％。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中水的用量是2-甲基苯胺质量的5～10w；所述2-甲苯胺与碘源(ki/i2/hio3)的用量比例为1:1～1:1.5。4.如权利要求1所述的合成方式，其特征在于，步骤(2)粗品的制备中，使用亚硫酸钠溶液淬灭，用氢氧化钠调节溶液ph。5.如权利要求1所述的合成方式，其特征在于，步骤(2)粗品的制备中，亚硫酸钠溶液浓度为10％，氢氧化钠浓度为20％，ph调节至11～12。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)4-碘-2-甲基苯胺纯化中极性溶剂为乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种。7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)4-碘-2-甲基苯胺纯化中极性溶剂为异丙醚，用量为粗品质量的5～15w。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)4-碘-2-甲基苯胺纯化中非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种或多种。9.如权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)4-碘-2-甲基苯胺纯化中所述非极性溶剂为正庚烷，用量为粗品质量的1～5w。10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：减压浓缩条件、粗品的干燥条件、4-碘-2甲基苯胺的干燥条件分别为温度35～55℃、真空压力-0.08～-0.1mpa；温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa；温度50～65℃、真空压力-0.08～-0.1mpa。

技术总结
本发明涉及一种式(1)所示的4-碘-2-甲基苯胺的合成方法。所述方法包括在水溶液中，于碘化钾、单质碘、碘酸存在下，使2-甲基苯胺在C-4位发生碘代反应而合成得到所述4-碘-2-甲基苯胺化合物。所述方法选择性高、后处理简单、产物的产率和纯度高，为合成4-碘-2-甲基苯胺开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。和研究价值。和研究价值。


技术研发人员：骆栋平 王哲 年四昀 江文涛 沈伟艺
受保护的技术使用者：浙江司太立制药股份有限公司
技术研发日：2022.01.07
技术公布日：2023/7/21