一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-[1，2，4]-三唑的制备方法与流程

一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于有机合成制备化学领域，尤其涉及一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法。


背景技术：

[0002]
3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑，是一种无色结晶体，英文名为3-(chloromethyl)-1-methyl-1h-1,2,4-triazole(cas：135206-76-7)，也是合成具有抗真菌活性化合物的关键中间体。目前关于该化合物的合成方法报道得少，三唑是含有三个氮原子的杂环化合物，其药效团呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗结核、抗病毒等。含三唑的化合物已成为近年来药物合成研究与开发人热点和重要领域之一。目前已有众多的含三唑的抗微生物药物用于临床，发挥着各种各样的作用。其中，1,2,4-三氮唑可通过阻断脂质的生物合成或其他的作用机制乙酯结核分枝杆菌生长。1,2,4-三氮唑具有抗菌活性外，还具有抗肿瘤、抗h iv、抗流感、抗炎、抗疟疾、抗丙肝和抗结核等多种生物活性和广谱、高效、低毒和低耐药性等优点。
[0003]
目前关于3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的合成报道比较少，主要是以1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基-甲醇为原料经氯化得到。关于1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基-甲醇的合成报道较多，而文献journal of organic chemistry,2022,67,9340-9345是采用1,2,4-三氮唑与溴甲烷反应合成的，但是原料溴甲烷为有毒气体，生产安全性不高。
[0004]
文献chem.pharm.bul.42(1)85-94，1994中公开的方法是以1h-[1，2，4]三唑-3-甲醇为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护后，在氢化钠作用下与碘甲烷反应，然后在氢氧化钠的甲醇溶液中脱掉保护基得到目标产物1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基-甲醇，该方法目标产物选择性低。
[0005]
中国专利cn107879992a公开的(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇是以羟基乙酰胺为原料，采用三苯基氯甲烷保护羟基后，与甲酸乙酯甲酰化反应，然后与甲基肼发生缩合脱保护后，再经氯化而得，该制备步骤繁琐，生产成本高，不利于工业化生产。
[0006]
因此，有必要对3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的合成工艺深入研究，从而提供更优、原料易得，实用性强并经济的反应路线，以满足日益增长的市场需求。


技术实现要素：

[0007]
本发明的主要目的在于提供一种成本低、纯度高、收率高的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，该方法原料易得，价格便宜，操作条件易于控制，适合于大批量生产。
[0008]
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，具体包括以下步骤：
[0009]
(1)甲酰胺、氯乙酰氯和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到中间体2-氯-n-甲酰基乙酰胺；
[0010]
(2)将上述2-氯-n-甲酰基乙酰胺和甲基肼置于氯代烃溶剂中，加入98％硫酸进行环合反应，得到目标产物3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑。
[0011]
进一步的，所述步骤(1)中，所述甲酰胺、氯乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.2～1.5)。
[0012]
进一步的，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为氯代烃溶剂。
[0013]
进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为5～25℃，反应时间为3～4h。
[0014]
进一步的，所述步骤(1)中，所述氯乙酰氯采用滴加的方式添加，滴加温度为6～15℃，滴加时间为30～40mi n。
[0015]
进一步的，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。
[0016]
进一步的，所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中任意一种。
[0017]
进一步的，所述步骤(2)中，所述2-氯-n-甲酰基乙酰胺、甲基肼和硫酸的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.01～0.05)。
[0018]
进一步的，所述环合反应温度为25～50℃，环合反应时间为3～5h。
[0019]
本发明取得了以下有益效果：
[0020]
1、本发明的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑是以甲酰胺和氯乙酰氯为原料，在缚酸剂的作用下反应，得到中间体2-氯-n-甲酰基乙酰胺，然后在酸的催化下与甲基肼环合得到的。该制备方法简单，操作条件易于控制，原料易得，生产成本低廉，具有收率高、纯率高等特点。
[0021]
2、本发明的原料中避免使用毒性强、挥发快、价格贵的碘甲烷，并且制备过程中的反应条件温度，后处理过程废水少，操作安全性高，适合大批量生产。
[0022]
3、本发明方法只有两步反应，总收率约80％；反应条件温和，后处理过程废水少，操作安全性高；反应所用原料价格低廉，简单易得，生产成本低；反应溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等可以回收利用，适合工业化生产。
附图说明
[0023]
图1是本发明3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法的一实施例的反应过程示意图。
具体实施方式
[0024]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0025]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其制备方法的反应过程示意图如图1所示，具体步骤为：
[0026]
(1)将甲酰胺加入到有机溶剂中混合，开启搅拌，然后加入缚酸剂，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯，滴加温度控制在6～15℃，滴加时间为30～40mi n，滴完后在5～25℃保温反应3～4h。然后将中间产品加水静置分层，萃取水层，合并有机相，减压浓缩，干燥，得到中间体白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺。
[0027]
优选的，上述甲酰胺、氯乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.2～1.5)；
[0028]
优选的，缚酸剂为三乙胺或吡啶；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中任意一种。
[0029]
(2)将制得的2-氯-n-甲酰基乙酰胺和甲基肼加入到氯代烃溶剂中混合，开启搅拌，加入硫酸，在25～50℃保温反应3～5h，中控原料＜1％。然后将反应后的产物用饱和碳酸钠溶液调节ph值6～7，静置分层，萃取水层，有机层合并，减压浓缩，重结晶，抽滤，干燥，得到无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑。
[0030]
优选的，上述2-氯-n-甲酰基乙酰胺、甲基肼和硫酸的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.01～0.05)；
[0031]
上述氯代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中任意一种。
[0032]
下面结合具体实施例对本发明的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法予以说明。
[0033]
实施例1：
[0034]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0035]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和二氯甲烷300ml，开启搅拌，然后加入三乙胺121g(1.2mo l)，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯136克(1.2mo l)，滴加温度控制在10℃，滴加时间为30分钟，滴完后在10℃保温3小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml二氯甲烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺110克，收率88.9％，纯度98.2％。
[0036]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mo l),甲基肼55g(1.2mo l)和二氯甲烷400ml，开启搅拌，加入硫酸2g(0.02mo l)，在30℃保温5小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml二氯甲烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1：3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑121g，收率90.6％，纯度98.5％。
[0037]
实施例2
[0038]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0039]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和三氯甲烷320ml，开启搅拌，然后加入三乙胺152g(1.5mo l)，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯124克(1.1mo l)，滴加温度控制在13℃，滴加时间为35分钟，滴完后在16℃保温3.5小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml三氯甲烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺112克，收率90.6％，纯度98.3％。
[0040]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mo l),甲基肼69g(1.5mo l)和三氯甲烷400ml，开启搅拌，加入硫酸1g(0.01mo l)，在40℃保温3.5小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml三氯甲烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1:3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑120.5g，收率90％，纯
度98.3％。
[0041]
实施例3
[0042]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0043]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和1,2二氯乙烷320ml，开启搅拌，然后加入三乙胺131g(1.3mo l)，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯119克(1.05mo l)，滴加温度控制在15℃，滴加时间为40分钟，滴完后在20℃保温3.5小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml 1,2二氯乙烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺111克，收率90.2％，纯度98.7％。
[0044]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mo l),甲基肼60g(1.3mo l)和1,2二氯乙烷450ml，开启搅拌，加入硫酸5g(0.05mo l)，在45℃保温3.5小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml 1,2二氯乙烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1:3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑121g，收率90.7％，纯度98.6％。
[0045]
实施例4
[0046]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0047]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和1,2-二氯乙烷350ml，开启搅拌，然后加入吡啶111g(1.4mo l)，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯124克(1.1mo l)，滴加温度控制在6℃，滴加时间为35分钟，滴完后在5℃保温4小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml1,2-二氯乙烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺113克，收率91.6％，纯度98.5％。
[0048]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mol),甲基肼69g(1.5mo l)和1,2-二氯乙烷400ml，开启搅拌，加入硫酸1g(0.01mo l)，在25℃保温5小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml 1,2-二氯乙烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1:3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑121g，收率90.5％，纯度98.3％。
[0049]
实施例5
[0050]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0051]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和三氯甲烷320ml，开启搅拌，然后加入吡啶95g(1.2mo l)，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯136克(1.2mo l)，滴加温度控制在8℃，滴加时间为40分钟，滴完后在25℃保温3小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml三氯甲烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺111克，收率90％，纯度98.5％。
[0052]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mo l),甲基肼69g(1.5mo l)和三氯甲烷450ml，开启搅拌，加入硫酸3g
(0.03mo l)，在50℃保温3小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml三氯甲烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1:3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑122g，收率91.3％，纯度98.4％。
[0053]
实施例6：
[0054]
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法为：
[0055]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入甲酰胺45g(1.0mo l)和二氯甲烷300ml，开启搅拌，然后加入吡啶118.5g(1.5mol)，冷却降温至15℃，滴加氯乙酰氯133克(1.0mo l)，滴加温度控制在15℃，滴加时间为30分钟，滴完后在15℃保温4小时，取样中控分析，合格后加入200克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机层，用2
×
150ml二氯甲烷萃取水层，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，干燥得到白色晶体2-氯-n-甲酰基乙酰胺111克，收率89.6％，纯度98.1％。
[0056]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入2-氯-n-甲酰基乙酰胺121.5g(1.0mo l),甲基肼69g(1.5mo l)和二氯甲烷400ml，开启搅拌，加入硫酸3g(0.03mo l)，在35℃保温4小时，中控原料＜1％，用饱和碳酸钠溶液调节ph值7，静置分层，水层用2
×
150ml二氯甲烷萃取，有机层合并减压浓缩得粗品，粗品经乙醇/水(1：3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑120g，收率89.5％，纯度98.1％。
[0057]
对比例1
[0058]
中国专利cn107879992a公开的(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇是以羟基乙酰胺为原料，采用三苯基氯甲烷保护羟基后，与甲酸乙酯甲酰化反应，然后与甲基肼发生缩合脱保护后得中间产物(1-甲基-1h-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇，再经氯化而得产品。
[0059]
第一步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入50g(0.666mo l，1.0eq)2-羟基乙酰胺和660克二氯甲烷，搅拌，然后加入204.l g(0.732mo l，1.1eq)三苯基氯甲烷和87.6g(0.866mo l，1.3eq)三乙胺，升温至回流，保温2小时，待原料反应完全，降温，加入100克水，搅拌30分钟，静置分层，分出下层有机相，然后用150克二氯甲烧萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺190.2g，收率90％，纯度98.1％。
[0060]
第二步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml四口烧瓶中加入190.2g(0.6mo l，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和900克甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12小时，取样分析原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体n-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺153.4g，收率74.3％，纯度97.5％。
[0061]
第三步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入153.4g(0.445mo l，1.0eq)n-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、22.5g(0.489mo l，1.0eq)甲基肼和1000克二氯甲烷，开启搅拌，加入0.76g(4.5mmo1，0.01eq)对甲苯磺酸，室温搅拌4小时，原料剩余《1％，滴加225ml2mo l/l盐酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节ph值为7，分层，水层用二氯甲烷萃取(l ooml x2)，有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1h-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇40.7g，收率81％，纯度97.3％。
[0062]
第四步，向一个带有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入(1-甲基-1h-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇40.7g(0.36mo l，1.0eq)，500克二氯甲烷，开启搅拌，降温至20℃，加入氯化亚砜55.3g(0.468mo l，1.3eq)，于20℃保温4小时,原料剩余《1％，加入200克水，饱和碳酸钠溶液调节ph值为7，分层，水层用二氯甲烷萃取(loomlx2)，有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:3)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑42.5g，收率88％，纯度98.1％(第四步为常规氯化方法)。
[0063]
对比例1得到的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的总收率为48％。
[0064]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)甲酰胺、氯乙酰氯和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到中间体2-氯-n-甲酰基乙酰胺；(2)将上述2-氯-n-甲酰基乙酰胺和甲基肼置于氯代烃溶剂中，加入硫酸进行环合反应，得到目标产物3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑。2.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述甲酰胺、氯乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.2～1.5)。3.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为氯代烃溶剂。4.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为5～25℃，反应时间为3～4h。5.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氯乙酰氯采用滴加的方式添加，滴加温度为6～15℃，滴加时间为30～40min。6.根据权利要求2所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶中的任意一种。7.根据权利要求1或3所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷中任意一种。8.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述2-氯-n-甲酰基乙酰胺、甲基肼和硫酸的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.01～0.05)。9.根据权利要求1所述的3-(氯甲基)-1-甲基-1h-[1，2，4]-三唑的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度为25～50℃，环合反应时间为3～5h。

技术总结
本发明公开一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-[1，2，4]-三唑的制备方法，涉及有机合成制备化学领域。本发明公开的3-(氯甲基)-1-甲基-1H-[1，2，4]-三唑的制备方法为：将甲酰胺加入到有机溶剂中混合，开启搅拌，然后加入缚酸剂，冷却降温至10℃，滴加氯乙酰氯，滴加温度控制在6～15℃，滴加时间为30～40min，滴完后在5～25℃保温反应，得2-氯-N-甲酰基乙酰胺；将2-氯-N-甲酰基乙酰胺和甲基肼置于氯代烃溶剂中，加入硫酸进行环合反应，即得。本发明提供的3-(氯甲基)-1-甲基-1H-[1，2，4]-三唑的制备方法简单，操作条件易于控制，原料易得，生产成本低廉，具有收率高、纯率高等特点，适合于大批量生产。适合于大批量生产。


技术研发人员：唐保清 付志雄 徐国平
受保护的技术使用者：怀化宝华生物科技有限公司
技术研发日：2023.01.09
技术公布日：2023/7/22