一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法与流程

一种
β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成药物技术领域，具体为一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法。


背景技术：

2.烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，简称nmn)是生物细胞内固有的一种生化物质，它在被烟酰胺核苷酸腺苷转移酶腺苷化后即转化成生物细胞所赖以生存的重要物质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称nad，又称辅酶i，存在每一个细胞中参与上千项反应)。nmn是nad的直接前体，是补充nad目前最理想的方式，其在生物细胞内的水平直接影响到nad的浓度，在生物细胞能量生成中扮演着重要角色，并且对人体无危害。
3.日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，正在对β-νμν的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验，截至目前的研究表明，β-烟酰胺单核苷酸(nmn)具有以下作用：1、延缓衰老：恢复衰老细胞的功能，让虚弱的人体器官恢复活力，从而达到延缓衰老的目的；2、提高心血管健康：提高心肌细胞和血管细胞的功能，还能降低心血管系统中血脂水平，所以，能提高心血管功能；3、提高大脑健康：提高脑细胞和其他神经细胞的活力，提高整个神经系统的功能，因此，能提高大脑健康，对老年痴呆症有较好的效果，轻度认知功能障碍和阿尔茨海默症患者的脑线粒体会发生特征性改变，线粒体能量输出也会随着疾病的发展而减少；4、提高脂肪代谢：减少人体对食物中脂类物质的吸收，提高脂肪细胞内脂肪的消耗，达到减肥的目的；5、提高人体对癌细胞的抵抗力：提高人体内各种免疫细胞的功能，增强对癌细胞的抵抗力，对癌症有辅助治疗的作用；6、戒毒作用：大剂量的服用，能解除毒瘾，有较好的戒毒作用；7、美容作用：提高表皮细胞功能，以及人体内其他细胞的功能，能让皮肤保持青春光彩。随着人们对烟酰胺单核苷酸药用及保健效果认知的增加，以及作为一种反应底物在化工方面的广泛应用，市场上对烟酰胺单核苷酸的需求量与日俱增。
4.β-烟酰胺核糖氯化物(β-nac)是维生素b3的衍生物，它既可以用于合成nmn也可以作为nad+降解反应的底物。β-nac不仅能够增强机体新陈代谢，延缓细胞衰老，还能作为营养补充剂具有神经保护作用，减缓神经元死亡。
5.目前文献报道的合成方法，基本上是以取代的核糖与烟酰胺或者烟酸脂反应，再进行脱除保护基团得到β-烟酰胺核糖氯化物，其如以下几种方法：
6.第一种方法：以烟酰胺和四乙酰基核糖为起始原料
[0007][0008]
第二种方法：以烟酰胺和2,3,5-三乙酰-1-氯核糖为起始原料
[0009][0010]
第三种方法：以烟酸乙酯和四乙酰基核糖为起始原料
[0011][0012]
上述方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物，其工艺步骤多，操作复杂且产率较低。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的在于提供一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其工艺步骤少，操作简单，具有较高的产率，解决了上述背景技术中提出的问题。
[0014]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0015]
一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，包括如下步骤：
[0016]
s1：用乙腈溶解核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0017]
s2：氮气保护结束后开始滴加浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0018]
s3：事先准备好预冷的乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中，由于烟酰胺核苷氯化盐的极性较大，根据相似相容原理在低极性的溶剂中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物。
[0019]
优选的，所述s1中，核糖溶液中的核糖与烟酰胺的摩尔比为(1-1.2)：1。
[0020]
优选的，所述s1中，烟酰胺与乙腈的质量体积比为1：(4-6)。
[0021]
优选的，所述s1中，溶剂为dmso、dmf、nmp或乙腈。
[0022]
优选的，所述s1中，三苯基膦与烟酰胺的摩尔比为(0.5-1)：1。
[0023]
优选的，所述s2中，核糖溶液中的核糖与浓盐酸中盐酸的摩尔比为1：1.1。
[0024]
优选的，所述s3中，乙酸乙酯与乙腈的体积比为1：1。
[0025]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0026]
本发明的β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，将核糖的乙腈溶液、烟酰胺和催化剂进行混合，混合后滴加浓盐酸，滴加结束后升温搅拌进行反应，反应结束后滴加至乙酸乙酯中析出晶体，过滤烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物，按照本发明提供的制备方法制备得到的β-烟酰胺核糖氯化物工艺步骤少，操作简单，具有较高的产率。
具体实施方式
[0027]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明
中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
为了解决现有的β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其工艺步骤多，操作复杂且产率较低的问题，本实施例提供以下技术方案：
[0029]
实施例一
[0030]
用600ml乙腈溶解150g的核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0031]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0032]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物265g，收率为91.3％。
[0033]
实施例二
[0034]
用500ml乙腈溶解150g的核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0035]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0036]
事先准备好预冷的500ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物269g，收率为92.7％。
[0037]
实施例三
[0038]
用500ml乙腈溶解160g的核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0039]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0040]
事先准备好预冷的500ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物273g，收率为94.1％。
[0041]
实施例四
[0042]
用600mldmso溶解150g的核糖制备成核糖的dmso溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0043]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0044]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行
淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物221g，收率为76.2％。
[0045]
实施例五
[0046]
用600mldmf溶解150g的核糖制备成核糖的dmf溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0047]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0048]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物229g，收率为78.9％。
[0049]
实施例六
[0050]
用600mlnmp溶解150g的核糖制备成核糖的nmp溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦262g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0051]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0052]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物220g，收率为75.8％。
[0053]
实施例七
[0054]
用600ml乙腈溶解150g的核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦131g进行混合，混合结束后进行氮气保护；
[0055]
氮气保护结束后开始滴加36％浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；
[0056]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物259g，收率为89.3％。
[0057]
对比例一
[0058]
用600ml乙腈溶解350g的四乙酰核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三氟甲磺酸三甲基硅脂2220g进行混合，混合结束后进行氮气保护，控制温度在20-25℃，搅拌反应，反应结束后加入甲醇和甲酸钠继续进行反应，反应结束后，再加入盐酸进行洗涤；
[0059]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物213g，收率为73.3％。
[0060]
对比例二
[0061]
用500ml乙腈溶解400g的四乙酰核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入122g烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三氟甲磺酸三甲基硅脂2220g进行
混合，混合结束后进行氮气保护，控制温度在20-25℃，搅拌反应，反应结束后加入甲醇和甲酸钠继续进行反应，反应结束后，再加入盐酸进行洗涤；
[0062]
事先准备好预冷的600ml乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物222g，收率为76.3％。
[0063]
采用本发明提供的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的收率情况如表1所示：
[0064]
表1：β-烟酰胺核糖氯化物的收率
[0065][0066]
根据实施例一与实施例四可知，当溶剂量、核糖量、三苯基膦量及乙酸乙酯溶剂量相同时，改变溶解核糖的溶剂，可得出不同质量的β-烟酰胺核糖氯化物量及收率，其中溶解核糖的溶剂为乙腈时，其β-烟酰胺核糖氯化物量及收率相较于溶剂为dmso时高；
[0067]
根据实施例一与实施例五可知，当溶剂量、核糖量、三苯基膦量及乙酸乙酯溶剂量相同时，改变溶解核糖的溶剂，可得出不同质量的β-烟酰胺核糖氯化物量及收率，其中溶解核糖的溶剂为乙腈时，其β-烟酰胺核糖氯化物量及收率相较于溶剂为dmf时高；
[0068]
根据实施例一与实施例六可知，当溶剂量、核糖量、三苯基膦量及乙酸乙酯溶剂量相同时，改变溶解核糖的溶剂，可得出不同质量的β-烟酰胺核糖氯化物量及收率，其中溶解核糖的溶剂为乙腈时，其β-烟酰胺核糖氯化物量及收率相较于溶剂为nmp时高；
[0069]
根据实施例一与实施例七可知，当溶剂、溶剂量、核糖量及乙酸乙酯溶剂量相同时，改变三苯基膦量，可得出不同质量的β-烟酰胺核糖氯化物量及收率，其中三苯基膦量为262g时，其β-烟酰胺核糖氯化物量及收率相较于三苯基膦量为131g时高；
[0070]
根据实施例二与实施例三可知，当溶剂、溶剂量、三苯基膦量及乙酸乙酯溶剂量相同时，改变核糖量，可得出不同质量的β-烟酰胺核糖氯化物量及收率，其中核糖量为160g时，其β-烟酰胺核糖氯化物量及收率相较于核糖量为150g时高。
[0071]
因此，通过改变溶解核糖的溶剂、三苯基膦量及核糖量，均可提高β-烟酰胺核糖氯化物量及收率。
[0072]
本发明的β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法为将核糖的乙腈溶液、烟酰胺和催化剂进行混合，混合后滴加浓盐酸，滴加结束后升温搅拌进行反应，反应结束后滴加至乙酸乙酯中析出晶体，过滤烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物，其反应过程为：
[0073][0074]
采用现有技术提供的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的收率情况如表2所示：
[0075]
表2：β-烟酰胺核糖氯化物的收率
[0076][0077]
经过对比发现，采用本发明的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物所使用的原料是核糖，而现有的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物采用的是脱氧核糖，两者使用的质量相比，核糖的用量较少，可降低使用材料的成本。
[0078]
且采用本发明的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物所使用的催化剂是三苯基膦，使用当量数为1当量，而现有的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的催化剂是三氟甲磺酸三甲基硅脂，用当量数为10倍当量，因此采用本发明的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的成本大大降低。
[0079]
采用本发明的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的收率比现有的制备方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物的收率提高了十余个百分点，具有很大的优势。
[0080]
综上，本发明的β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，将核糖的乙腈溶液、烟酰胺和催化剂进行混合，混合后滴加浓盐酸，滴加结束后升温搅拌进行反应，反应结束后滴加至乙酸乙酯中析出晶体，过滤烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物，按照本发明提供的制备方法制备得到的β-烟酰胺核糖氯化物工艺步骤少，操作简单，具有较高的产率。
[0081]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0082]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1：用溶剂溶解核糖制备成核糖的溶剂溶液，再往反应体系中加入烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦进行混合，混合结束后进行氮气保护；s2：氮气保护结束后开始滴加浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应；s3：事先准备好预冷的乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的预冷温度为0-5℃，反应结束后，反应液滴加至已经预冷完成的乙酸乙酯中，由于烟酰胺核苷氯化盐的极性较大，根据相似相容原理在低极性的溶剂中析出固体，过滤固体用预冷的乙酸乙酯进行淋洗后，烘干得到β-烟酰胺核糖氯化物。2.根据权利要求1所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s1中，核糖溶液中的核糖与烟酰胺的摩尔比为(1-1.2)：1。3.根据权利要求2所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s1中，烟酰胺与溶剂的质量体积比为1：(4-6)。4.根据权利要求2所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s1中，溶剂为dmso、dmf、nmp或乙腈。5.根据权利要求3所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s1中，三苯基膦与烟酰胺的摩尔比为(0.5-1)：1。6.根据权利要求4所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s2中，核糖溶液中的核糖与浓盐酸中盐酸的摩尔比为1：1.1。7.根据权利要求5所述的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，其特征在于：所述s3中，乙酸乙酯与溶剂的体积比为1：1。

技术总结
本发明公开了一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，属于有机合成药物技术领域。本发明的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，包括如下步骤：S1：用乙腈溶解核糖制备成核糖的乙腈溶液，再往反应体系中加入烟酰胺固体进行搅拌，搅拌的过程中加入催化剂三苯基膦进行混合，混合结束后进行氮气保护；S2：氮气保护结束后开始滴加浓盐酸，滴加过程中会产生热量，需要对反应体系进行温度控制，控制温度在20-25℃，滴加结束后继续搅拌反应。本发明解决了现有方法制备的β-烟酰胺核糖氯化物，其工艺步骤多，操作复杂且产率较低的问题，本发明的制备方法制备得到的β-烟酰胺核糖氯化物工艺步骤少，操作简单，具有较高的产率。具有较高的产率。


技术研发人员：周浩 梁锡臣 夏伟 胡昊 鲁林越
受保护的技术使用者：安徽瑞邦生物科技有限公司
技术研发日：2023.04.23
技术公布日：2023/7/25