化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺的制作方法

1.本发明涉及化妆品级品质(化妆品级质量，cosmetic grade quality)的根据下式(i)的2-甲氧基甲基-对苯二胺或其盐。作为用于传统对苯二胺或对甲苯二胺染料前体的替代品，这种化合物作为在氧化染发组合物中使用的低敏化主要染料前体在工业上是已知的。
2.

背景技术：

3.对苯二胺衍生物是氧化染发的关键前体，其已用于染发达数十年。对苯二胺衍生物通常用于产生深色调。在对苯二胺衍生物中，已经鉴定出特别有利的候选物，即2-甲氧基甲基-对苯二胺。这种染料前体是特别有利的，因为它典型地以比传统对苯二胺或对甲苯二胺染料前体更低的敏化潜在性为特征。
4.用于制造2-甲氧基甲基-对苯二胺或其盐的合成路线在本领域是已知的。
5.例如，us2003/0041392a1公开了一种经由在中间步骤之一中的smiles重排来制备2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。所述方法的缺点是反应条件苛刻，并且使用可能对生产线上的工人造成健康危害的反应物诸如三噁烷(甲醛三聚体)。另外，所述方法产生大量的含有硫酸或甲苯的废溶剂溶液。这些溶液不能循环用于所述方法，而是必须丢弃。根据us2003/0041392a1的方法的收率为约理论收率的50％。
6.在wo2012044758a1中公开了另一种可行的合成路线，所述合成路线包括利用2-氯苄基氯和甲醇开始以形成甲氧基甲基中间体的步骤的组合。硝化发生在4位并且活化氯化物作为离去基团。用氨基供体(优选地使用苄胺)取代氯化物需要相转移催化剂以获得苯胺中间体。最后的氢化生成所需的2-甲氧基甲基-对苯二胺。这种方法的缺点包括苛刻的亚硝化条件(使用硫酸和发烟硝酸的混合物)以及可能相对较低的总收率。此外，碳平衡不足，因为反应物苄胺仅贡献一个氮原子，而分子的其余部分以含有甲苯的混合物的形式被丢弃。这种方法的一个特别的缺点是获得的产品包含无定形材料，其可能导致不希望的副作用诸如表面氧化。表面氧化反过来可能对粉状材料的外观(其可能是化妆品应用/制剂的成功标准)产生负面影响。
7.本发明人最近发现，通过已知的制造方法生产的2-甲氧基甲基-对苯二胺具有劣化的风险，因为获得的产品的外观可能从轻微深色着色变为中度或甚至显著的深色着色。这些不希望的着色效果典型地由例如如上所述的表面氧化引起。这样的表面氧化通常在储存数周或数月后观察到，特别是在涉及超过25℃的温度和/或高湿度(例如超过50％的湿度)的储存条件下。然而，在一些情况下，甚至可以在完成合成后立即观察到表面氧化。观察
到的杂质使产物2-甲氧基甲基-对苯二胺的颜色从米色/灰白色外观着色为深紫色至浅灰色质，并且甚至以不同的渐变着色为黑色。当用于染发应用时，这种有色的2-甲氧基甲基-对苯二胺可能对头发上的期望颜色结果具有负面影响。
8.一旦检测到这样的外观缺陷，材料就不再有资格被用于染发应用。消费者预期产品呈现出化妆品白色或灰白色外观，而任何深色着色都会被消费者感受为次品质。如果在消费者设施的货架上形成着色，则这是一个最关键的观察结果，因为这一发现将导致不期望的产品召回，其引起供应链的重大中断并且对经济平衡具有强烈的负面影响。
9.因此，对于找到待用于化妆品应用并且特别是用于染发的2-甲氧基甲基-对苯二胺的规格要求存在需要。此外，对于适用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足用于化妆品应用的规格的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法存在需要。特别地，对于在有限的实验努力、低成本和/或有吸引力的时间控制的情况下将具有如上所述的着色的2-甲氧基甲基-对苯二胺转化为适用于化妆品应用的2-甲氧基甲基-2-苯二胺的方法存在需要。考虑到全球对所述材料的需求不断增加，对于甚至将整个生产活动转化为再次满足化妆品规格的材料的重结晶过程的经济方法是高度期望的。如上所指出的，无论产品寿命周期如何，这样的重结晶过程都应适用于2-甲氧基甲基-2-苯二胺，即其应适用于其中检测到这种着色的新生产的材料，而且也适用于在其货架期期间发展这样的着色的材料，这可能甚至在涉及对各个供应链的影响方面是更重要的。
10.2-甲氧基甲基-2-苯二胺是一种很难以结晶形式获得的材料，所述结晶形式可以降低不希望的着色的风险。比较2-甲氧基甲基-对苯二胺与对苯二胺和2,5-甲苯-二胺的化学结构，2-甲氧基甲基-对苯二胺中的甲氧基甲基体积更大并且使其更难形成规则晶格。
11.本发明解决的一个挑战是对于2-甲氧基甲基-对苯二胺鉴定了以以下各项定义化妆品级产品品质的要求：
12.·
可接受的外观和品质以用于化妆品应用，同时没有负面影响，特别是对于在染发应用中使用
13.·
在标准储存条件(25℃或更低和45％湿度或更低)下货架期为至少9个月，特别是至少12个月
14.本发明解决的另一个挑战是鉴定了具体的方法和相应的条件以用于：
15.·
分离化妆品级产品品质、具有这样的可接受外观和品质以用于化妆品应用的2-甲氧基甲基-对苯二胺
16.·
在标准储存条件下使以化妆品级产品品质获得的产品稳定至少9个月，特别是至少12个月
17.产品品质持续至少9个月、特别是至少12个月的任何稳定化将会满足在真实工业场景中的货架上存储时对于材料使用的典型周转时间。


技术实现要素：

18.根据一个方面，本发明的主题是一种用于评估2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质的方法。特别地，所述方法旨在评估给定批次的2-甲氧基甲基-对苯二胺是否表现出化妆品级品质。
19.根据另一个方面，本发明的主题是用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度
的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。
20.根据一个实施方案，本发明涉及一种用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。所述方法包括以下步骤：
21.b制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解2-甲氧基甲基-对苯二胺的芳族溶剂的混合物，
22.c将步骤b的混合物加热至第一目标温度，
23.e通过热过滤移除活性炭，由此获得滤液，
24.f将滤液冷却至第二目标温度，
25.h冷过滤滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物(residue)。
26.当实施所述方法时，为了保护2-甲氧基甲基-对苯二胺免于水解和氧化，所有步骤优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。
27.根据另一个实施方案，本发明涉及一种用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。所述方法包括以下步骤：
28.k制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解2-甲氧基甲基-对苯二胺的非芳族溶剂的混合物，
29.l将步骤k的混合物加热至第三目标温度，
30.n通过过滤移除活性炭，由此获得滤液，
31.p使滤液达到第四目标温度，并且在减压下通过蒸馏来减少滤液中的非芳族溶剂的量，
32.q向滤液中添加芳族溶剂，
33.r在第四目标温度下在减压下蒸馏滤液，直至获得700或更低体积份有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的比率，
34.s将压力增加至环境压力，并且将滤液冷却至第五目标温度，
35.u在第五目标温度下过滤滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物。
36.当实施所述方法时，为了保护2-甲氧基甲基-对苯二胺免于水解和氧化，所有步骤优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。非芳族溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、chcl3、ccl4、thf、1,4-二噁烷或其组合。芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。
37.上述方法还可以包括确定2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料不能表现出化妆品级品质和/或确定最终产品的品质的步骤。这些确定步骤可以在水中并且在空气氧气的存在下进行。可以通过抗氧化剂的存在来避免在这些确定步骤期间的过度降解。
38.根据又一个方面，本发明的主题是化妆品级的2-甲氧基甲基-对苯二胺。根据又一个方面，本发明的主题是具有可接受货架期的2-甲氧基甲基-对苯二胺。
39.定义
40.在以下的说明书中，术语“2-甲氧基甲基-对苯二胺”可以被缩写为“mbb”。
41.如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。
42.在本技术的上下文中，术语“可”意指“被允许”或“能够”，并且是术语“可以”的同义词。如本文中使用的，术语“可”并不意味着可能性或偶然性。
43.在本技术的上下文中，术语“和/或”意指一个或另一个或两者。例如，a和/或b的水溶液意指单独的a的水溶液、单独的b的水溶液以及a和b的组合的水溶液。
44.术语“约”被理解为意指所列举的一个数字、多个数字或数字范围的
±
10％。根据实施方案，术语“约”被理解为意指所列举的一个数字、多个数字或数字范围的
±
2％。
45.术语“约0重量％”应被理解为意指不存在零(0)所指代的物质、化合物或材料，至多存在可忽略但可检测的量，假设检测能力基于ppm(百万分之几)。
46.在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也由此根据马库什组的任何个别成员或者成员的子组来描述。例如，如果x被描述为选自由甲基、乙基或丙基组成的组，则充分描述了x是甲基的权利要求以及x是甲基和乙基的权利要求。此外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也由此根据马库什组的个别成员或成员的子组的任何组合来描述。因此，例如，如果x被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，并且y被描述为选自由甲基、乙基和丙基组成的组，则充分描述了x是溴且y是甲基的权利要求。
47.如果必须是整数的变量的值(例如烷基中的碳原子数或环上的取代基数)被描述为一个范围，例如0-4，其意味着所述值可以为0至4的任何整数(包括端值)，即0、1、2、3或4。类似地，以范围格式表示的值应以灵活的方式解释为不仅包括作为范围的限值明确述及的数值，而且包括该范围内涵盖的所有个别数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确地述及一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应被解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且包括指定范围内的个别值(例如1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。
48.如本文中使用的，术语“任选地”意指对应的步骤或特征可以存在或可以不存在。它包括两种可能性。
49.术语“重量份”(pbw)和“体积份”(pbv)按其通常含义使用。当在混合的上下文中使用时，例如在与以pbv指示的组分的掺混物中以pbw指示的组分的量，如本文中使用的术语pbw和pbv表示相对于以pbv指示的组分的量的以毫升计的体积，以pbw指示的组分的以克计的量。例如，本文中表示为在(或每)5pbv的有机溶剂中包含1pbw的2-甲氧基甲基-对苯二胺的混合物包含1克2-甲氧基甲基-对苯二胺/5ml有机溶剂(或1mg/5毫升或1kg/5升等)。假设2-甲氧基甲基-对苯二胺的近似比重为1.0g/ml，则这样的1:5混合物的总体积将为6pbv。
50.如本文中使用的，术语“无水分条件”旨在意指不存在或排除以纯形式或以水溶液形式或以水分/湿气形式有意添加的水。然而所使用的组分的试剂级品质(特别是所使用的溶剂的试剂级品质)通常是足够的，并且通常不需要特别干燥在根据本发明的重结晶方法中使用的任何组分，但是当然可以进行。如果期望，在用于根据本发明的重结晶方法之前干燥溶剂可以通过常规方法完成，例如通过蒸馏或在干燥剂的存在下储存来完成。如果期望，干燥活性炭可以例如通过加热和随后在排除水分/湿气的情况下储存来完成。如果期望，干
燥惰性气体可以通过引导气流通过粒状干燥剂的床来进行。由于水分的主要贡献者是本发明的重结晶方法中使用的溶剂，所以术语“无水分条件”被定义为基于重结晶方法中使用的一种或多种溶剂的重量小于2.5％的水含量，特别是小于1.0％(例如小于0.5％)的水含量。
51.术语“惰性气氛”表示在所述气氛中基本上不存在可能与本发明的重结晶方法中使用的组分发生反应的组分。特别地，术语“惰性气氛”旨在基本上排除、不存在与mbb反应的组分诸如氧气。用于提供惰性气氛的合适气体包括例如氮气、稀有气体及其混合物。考虑到所涉及的成本，氮气是优选的惰性气体。
52.术语“沉淀”和“结晶”在本文中基本上可互换使用，并且表示溶液中的mbb转变为固体形式。要注意的是，“沉淀”在化学文献中常用于表示从溶解相到无定形形式的固相的快速转变，而“结晶”在化学文献中多用于表示从溶解相到固相的慢速转变，由此形成晶格或甚至大晶体。在本说明书和所附权利要求书中，这两个术语旨在表示至少一定程度的结晶。根据本发明的无定形mbb的形成是不太优选的。
53.术语“mbb结晶起始温度”表示在所涉及的压力下mbb的浓度超过mbb在相应溶液(在存在污染物的溶剂中)中的溶解度极限的温度。当冷却相应的溶液时，mbb在mbb结晶起始温度下开始结晶(如果没有动力学受阻)。
54.如本文中使用的，术语“目标温度”定义了在相应方法步骤期间要达到或保持的温度范围，或者更准确地定义了与压力范围组合的温度范围。如本文中使用的，“第一”、“第二”、“第三”和“第五”“目标温度”定义了在环境压力(1000毫巴
±
10％＝101.325kpa
±
10％)下的在下面的相应上下文中指示的温度范围。“第四目标温度”定义了在下面的相应上下文中指示的减压下的在下面的相应上下文中指示的温度范围。
具体实施方式
55.1 2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质分级
56.根据一个方面，本发明涉及评估2-甲氧基甲基-对苯二胺(mbb)的品质，并且特别地本发明涉及评估给定的mbb是否表现出足以用于化妆品应用的品质。
57.本发明人已发现，生产的mbb可能包含杂质，或者可能在其货架期期间劣化。这样的杂质的存在或其形成看起来与mbb的结晶等级相互关联。要注意的是，形成规则晶格的确定晶体的高等级提供了针对这样的劣化的mbb的保护。最初已经存在或随时间形成的杂质导致着色，并且可能对产品在化妆品应用(特别是在染发应用)中的适用性具有负面影响。这些杂质被认为是尤其由以下各项促进的降解或氧化过程的结果：
58.·
无定形材料的存在，或者通常结晶度低
59.·
水分/湿度，特别是超过50％的湿度
60.·
升高的温度，特别是超过28℃的温度
61.·
含氧气氛
62.·
日光，并且特别是uv辐射
63.本发明人发现，mbb的品质可以通过测定其uv吸光度来评估。特别地，本发明人发现，mbb的品质等级可以根据具体地在525nm的其最大uv吸光度来评估。
64.根据其在525nm的uv吸光度来定义mbb的“化妆品级品质”足以满足本发明的目的。化妆品级品质的mbb的其他规格包括：
65.·
纯度：在254nm为至少99.0面积％，如通过hplc测定的
66.·
mbb测定：至少98.0面积％，如通过hplc测定的，或至少98.0％w/w，如通过定量nmr测定的
67.·
残留溶剂含量：1000ppm或更低，如通过hplc测定的
68.·
残留水含量：0.1％w/w或更低，如通过卡尔费休滴定法(karl-fischer-titration)测定的
69.本发明的一个方面是一种用于评估2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质的方法。特别地，所述方法旨在评估给定的mbb是否表现出化妆品级品质。所述方法包括：
70.i在525nm测定2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度，
71.ii基于获得的uv吸光度对2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质进行分级。
72.出于本发明的目的，uv吸光度在水溶液中测定。测量是使用10mm通路(比色杯)在标准条件(环境温度和压力)下进行的。在100.0pbv蒸馏水的总体积中，mbb的浓度为1.0pbw。为了避免mbb在测量期间的过度降解，mbb理想地通过溶液中存在的抗氧化剂来保护。合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸和亚硫酸盐，诸如亚硫酸钠。抗氧化剂的合适量典型地在25-50重量份/100重量份mbb起始材料的范围内。用于测定mbb的uv吸光度的溶液典型地通过首先溶解抗氧化剂并且随后向溶液中添加所需量的mbb来制备。可以例如通过在100ml容量瓶中将0.30g抗坏血酸溶解在80ml蒸馏水中、添加1.0g mbb、使mbb完全溶解(例如通过超声处理)并且用蒸馏水填充至100ml来制备用于测定uv吸光度的溶液。然后使用10mm通路(比色杯)在标准条件下在525nm进行测量。
73.根据本发明，在525nm测定uv吸光度。通过深入测试，本发明人发现，为了适用于化妆品应用，特别是染发应用，要求mbb在525nm的uv吸光度小于0.0080，优选地uv吸光度为0.0078或更小。发现在525nm的uv吸光度高于0.0082的mbb对于化妆品应用是不可接受的。在525nm的uv吸光度为0.0080至0.0082的mbb只有例外地在极度短缺的情况下才应使用，并且如果利用这样的低品质mbb制备的产品旨在用于短期使用，即，将不会被储存超过一个月。
74.2将2-甲氧基甲基-对苯二胺重结晶至化妆品级品质
75.根据一个方面，本发明涉及用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。
76.2.1允许使用的溶剂完全回收利用(再循环，recycling)的重结晶方法
77.根据本发明，用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法包括：
78.b制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解2-甲氧基甲基-对苯二胺的芳族溶剂的混合物，
79.c将步骤b的混合物加热至第一目标温度，
80.e通过热过滤移除活性炭，由此获得滤液，
81.f将滤液冷却至第二目标温度，
82.h冷过滤滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物。
83.重结晶方法中使用的芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。甲苯是
目前优选的芳族溶剂。
84.为了保护mbb免于氧化，所有上述步骤优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。换言之，优选地限制水分和空气氧气进入反应容器和获得的最终产品以减少收率损失。排除氧气和水分/湿度适当地提高了mbb的收率。通常优选的是保持无水分条件和尽可能多的惰性气氛的存在。
85.在重结晶方法的步骤b中使用足量的用于溶解mbb的芳族溶剂。足量的芳族溶剂在500-900体积份/100重量份mbb的范围内，典型地在600-800体积份的范围内。更典型地，所述量在650-750体积份、特别地680-720体积份的范围内。例如，芳族溶剂的量可以为约700体积份/100重量份mbb(特别是如果芳族溶剂是甲苯)。
86.步骤b中的混合物方便地通过以下方式制备：首先将mbb起始材料溶解在芳族溶剂中(典型地在环境温度(20-25℃)和环境压力下)，并且随后将溶液添加到先前放置在重结晶方法所使用的反应容器中的活性炭中，或反之亦然。备选地，可以将溶剂、mbb和活性炭基本上同时地添加到重结晶方法所使用的反应容器中。在添加mbb之前，反应容器优选地用惰性气体吹扫。
87.步骤b中使用的活性炭的量典型地在3-20重量份/100重量份mbb的范围内。确切的量可以根据mbb起始材料的着色程度或污染水平分别进行调整。对于大多数污染水平，5-15重量份并且例如5-12重量份(诸如5-10重量份)活性炭/100重量份mbb应该是足够的。少于3重量份活性炭/100重量份mbb可能不足以将污染物水平降低到所需的程度(或者如果是足够的，则用于进行重结晶方法的时间和精力可能不是合理的)。通常将不需要超过20重量份/100重量份mbb的活性炭量，除了可能用于极高的污染水平。由于活性炭增加了方法的费用，所以实际添加的量应与实际的污染水平相平衡。
88.所使用的活性炭的类型不是特别关键，并且已发现可商购获得的活性炭是合适的。
89.步骤b中制备的混合物优选地在惰性气氛下在无水分条件下保持。因此，包含所述混合物的反应容器优选地集成到连接至真空源和惰性气体供应的封闭系统中，所述系统适于能够优选地在惰性气氛下在无水分条件下执行重结晶方法的所有步骤。
90.将炭和mbb/溶剂溶液的混合物在重结晶方法的步骤c中加热至第一目标温度。合适地，在加热至第一目标温度的同时搅拌混合物。应理解，加热速率不是特别关键。已发现0.5-1.0℃/分钟的加热速率适用于将mbb、溶剂和活性炭的混合物加热至第一目标温度。然而，可以使用低于或高于该范围的加热速率，前提是特定的加热速率不会带来特定的缺点，诸如例如增加mbb的分解。
91.将炭和mbb/溶剂溶液的混合物在重结晶方法的步骤c中加热至第一目标温度。在设想的浓度下，mbb在第一目标温度和环境压力下完全溶于芳族溶剂。换言之，第一目标温度对应于mbb结晶起始温度或者是高于mbb结晶起始温度的温度。典型地，第一目标温度是高于mbb结晶起始温度10℃或更高、合适地15℃或更高并且有时20℃或更高的温度。合适地，第一目标温度在60-100℃的范围内。根据实施方案，第一目标温度可以在70-90℃的范围内，特别地在75-85℃的范围内。根据具体实施方案，第一目标温度可以在78-82℃的范围内。例如，第一目标温度可以为约80℃。步骤c优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
92.当混合物已达到第一目标温度时，通过过滤移除活性炭。在过滤之前，所述方法还
可以包括任选的步骤d：
93.d将混合物在第一目标温度下保持足以至少部分地将溶解的杂质吸附在活性炭上的时间。
94.通过在活性炭的存在下延长暴露于第一目标温度的持续时间，任选的步骤d有助于使更多的存在于混合物中的污染物吸收在活性炭的表面上。合适地，在保持在第一目标温度的同时搅拌混合物。根据实施方案，将混合物在步骤d中在第一目标温度下保持8-30分钟。典型地，将混合物在步骤d中保持8-15分钟将足以实现存在的污染物的显著吸附。方便地，可以将混合物在步骤d中在第一目标温度下保持9-11分钟，例如约10分钟。任选的步骤d优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
95.在重结晶方法的步骤e中，通过热过滤移除活性炭。过滤在高于mbb结晶起始温度的温度下进行，以减少由过滤步骤造成的收率损失。根据实施方案，步骤e中的所述热过滤在第一目标温度(例如在60-100℃的范围内)下进行。根据实施方案，步骤e中的热过滤可以在70-90℃的范围内、特别地在75-85℃的范围内的温度下进行。根据具体实施方案，步骤e中的热过滤可以在78-82℃的范围内的温度下进行。例如，步骤e中的热过滤可以在约80℃的温度下进行。
96.步骤e中滤出的活性炭可以丢弃。在已移除活性炭之后获得的滤液包含mbb在芳族溶剂中的溶液，其与mbb起始材料相比具有降低的污染物水平或量。
97.为了进一步降低由过滤步骤造成的收率损失，过滤步骤e任选地可以包括洗涤滤出的活性炭。根据实施方案，过滤步骤e任选地可以包括按以下数字顺序的指定步骤：
98.e1通过热过滤移除活性炭，
99.e2利用所述芳族溶剂洗涤滤渣，并且通过热过滤获得洗涤液体，
100.e3将洗涤液体与滤液合并。
101.任选的步骤e2中使用的洗涤液体表现出高于mbb结晶起始温度的温度，并且特别地可以表现出在第一目标温度的范围内的温度。
102.根据实施方案，在步骤e2中将滤渣洗涤多达三次，每次利用0.2-1.0体积份，特别是0.4-0.6体积份。例如，滤渣可以在步骤e2中洗涤两次或三次，每次利用约0.5体积份的芳族溶剂。根据实施方案，滤渣可以在步骤e2中利用总计约1.0体积份的芳族溶剂洗涤。如对于步骤e所描述的，将洗涤液体通过热过滤滤出，收集，并且与滤液合并。
103.过滤步骤e和任选的步骤e1-e3优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
104.在过滤步骤e中已移除活性炭之后，将滤液在步骤f中冷却至第二目标温度。合适地，在冷却至第二目标温度的同时搅拌滤液。冷却步骤f优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。冷却滤液可以包括主动冷却，或者在没有主动冷却的情况下使滤液冷却。
105.已发现从较高温度诸如第一目标温度到mbb结晶起始温度的初始冷却阶段不是特别关键。例如，滤液可以在初始冷却阶段以1.0-2.0℃/分钟的冷却速率冷却至mbb结晶起始温度。在设想的mbb浓度和溶剂类型下并且在环境压力下，mbb结晶起始温度典型地在约55-60℃的范围内。例如，当使用甲苯作为溶剂时，mbb结晶起始温度为约55℃。然而，可以使用低于或高于该范围的冷却速率，前提是特定的冷却速率不会带来特定的缺点，诸如例如mbb的过早沉淀。
106.对于从mbb结晶起始温度到第二目标温度的冷却阶段，优选地控制冷却速率以便
允许mbb适当结晶，从而基本上避免不受控制的沉淀。已发现0.5-2.0℃/分钟的冷却速率适用于将滤液从mbb结晶起始温度冷却至第二目标温度。根据实施方案，从mbb结晶起始温度到第二目标温度的冷却速率为0.5-1.0℃/分钟。
107.当滤液从mbb结晶起始温度冷却至第二目标温度时，由于mbb晶体的形成，最初的澄清滤液变成悬浮液。粘附至反应容器壁的任何晶体都可以通过使用系统的适当装置刮掉而机械地移除。
108.第二目标温度是mbb在溶剂中的溶解度足够低以在随后的过滤步骤中保持潜在收率损失较低的温度。合适的第二目标温度低于8.0℃。根据实施方案，第二目标温度可以在0.0-5.0℃的范围内，特别地在0.0-4.0℃的范围内。根据具体实施方案，第二目标温度可以在0.0-3.0℃的范围内。例如，第二目标温度可以为约3.0℃。
109.当滤液已达到第二目标温度时，通过过滤将mbb作为固体剩余物收集，由此移除溶剂。在过滤之前，所述方法还可以包括任选的步骤g：
110.g将滤液保持在第二目标温度以允许2-甲氧基甲基-对苯二胺的沉淀。
111.通过延长暴露于第二目标温度的持续时间，任选的步骤g有助于mbb以高收率结晶，由此减少由不完全结晶/沉淀造成的收率损失。合适地，在保持在第二目标温度的同时搅拌混合物。根据实施方案，将混合物在步骤g中在第二目标温度下保持10-60分钟。典型地，将混合物在步骤g中在第二目标温度下保持25-40分钟将足以实现大致完全的结晶。方便地，混合物可以在步骤g中在第二目标温度下保持30-35分钟，例如约30分钟。任选的步骤g优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
112.在重结晶方法的步骤h中，通过冷过滤收集结晶/沉淀的mbb。冷过滤在mbb在溶剂中的溶解度足够低以保持由过滤步骤造成的潜在收率损失较低的温度下进行。根据实施方案，步骤h中的所述冷过滤在第二目标温度下、例如在低于8℃的温度下进行。根据实施方案，步骤h中的冷过滤可以在0.0-5.0℃的范围内、特别地在0.0-4.0℃的范围内的温度下进行。根据具体实施方案，步骤h中的冷过滤可以在0.0-3.0℃的范围内的温度下进行。例如，步骤h中的冷过滤可以在约3.0℃的温度下进行。
113.为了进一步改善所获得的重结晶的mbb的纯度，过滤步骤h可以包括洗涤所收集的mbb，以移除可能粘附至mbb的表面的污染物。根据实施方案，过滤步骤h任选地可以包括按以下数字顺序的指定步骤：
114.h1冷过滤滤液，
115.h2将滤渣利用包括所述芳族溶剂的有机溶剂冷洗涤，并且通过过滤移除洗涤液体。
116.在任选的步骤h2中使用的洗涤液体表现出低于mbb结晶起始温度的温度，并且特别地可以表现出在第二目标温度的范围内的温度。
117.根据实施方案，滤渣在步骤h2中洗涤多达3次，每次利用0.5-1.0体积份，特别是0.7-0.9体积份。例如，滤渣可以在步骤h2中洗涤一次或两次，每次利用约0.8体积份的有机溶剂。根据实施方案，滤渣可以在步骤h2中利用总计1.0-2.0体积份的有机溶剂洗涤。如对于步骤h所描述的，洗涤液体通过冷过滤移除。
118.过滤步骤h和任选的步骤h1-h2优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
119.根据特别的实施方案，在步骤h2中用作洗涤液体的有机溶剂是65-100体积％甲苯
和35-0体积％乙酸乙酯的混合物。例如，洗涤液体可以是75-85体积％甲苯和25-15体积％乙酸乙酯的混合物。已发现80体积％和20体积％乙酸乙酯的混合物特别适合作为洗涤液体。
120.洗涤液体可以与滤液(即移除的芳族溶剂)合并，至少前提是洗涤液体不干扰芳族溶剂的回收利用，如果可能的话是完全不干扰。例如，如果芳族溶剂是甲苯(其可以被回收利用)，并且洗涤液体是甲苯和乙酸乙酯的混合物，则优选地将洗涤液体丢弃，因为它会干扰甲苯的回收利用。
121.可以适当地干燥在步骤h/h2中获得的固体剩余物。干燥合适地在适度温度下在中等真空条件下进行。已发现在2.0毫巴或更低、特别地0.1-1.0毫巴的压力下，50-70℃的温度适用于干燥重结晶的mbb。干燥常规地进行至0.5％w/w或更低、特别地0.1或更低的残留水含量以及1000ppm或更低的残留溶剂含量。残留水通过卡尔费休滴定法测定，而残留溶剂通过hplc测定。残留水和残留溶剂的可接受水平典型地通过在指定条件下干燥5-8小时来实现。
122.与方法的其他步骤一样，干燥优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
123.在上述方法之前，作为初始步骤，可以是确定一批mbb起始材料是否包含对于化妆品应用而言可能是不可接受的水平的污染物。因此，所述方法还可以包括以下步骤a作为初始步骤：
124.a在525nm测定2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的水溶液的uv吸光度。
125.uv吸光度是在水溶液中测定的，并且因此步骤a并未在惰性气氛下在无水分条件下进行。测量是在标准条件(环境温度和压力)下使用10mm通路(比色杯)进行的。在总体积为100.0pbv的蒸馏水中，mbb的浓度为1.0pbw。为了避免mbb在测量期间的过度降解，mbb理想地通过溶液中存在的抗氧化剂来保护。合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸和亚硫酸盐诸如亚硫酸钠。抗氧化剂的合适量典型地在25-50重量份/100重量份mbb起始材料的范围内。用于测定mbb的uv吸光度的溶液典型地通过首先溶解抗氧化剂并且随后向溶液中添加所需量的mbb来制备。可以例如通过在100ml容量瓶中将0.30g抗坏血酸溶解在80ml蒸馏水中、添加1.0g mbb、使mbb完全溶解(例如通过超声处理)并且用蒸馏水填充至100ml来制备用于测定uv吸光度的溶液。然后使用10mm通路(比色杯)在标准条件下在525nm进行测量。
126.在525nm测定uv吸光度。如果在525nm测试的mbb的uv吸光度为0.0080或更高，则品质对于化妆品应用是不可接受的，并且mbb经历重结晶方法。步骤a中测定的uv吸光度合适地可以用于估算步骤b所需的活性炭的量。如果步骤a中获得的uv吸光度超过0.0500，则可以考虑在步骤b中使用至少8重量份活性炭/100重量份mbb的量。
127.作为最终步骤，上述方法还可以包括确定通过上述方法获得的重结晶的mbb是否表现出化妆品级品质。因此，所述方法还可以包括以下步骤z作为初始步骤：
128.z在525nm测定获得的2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度。
129.如上对于步骤a所描述的测定uv吸光度。如果在525nm测试的mbb的uv吸光度小于0.0080，则重结晶方法成功，并且获得的mbb具有化妆品级品质。当在回收mbb(步骤h/h2)之后10天内进行测试时，根据上述方法重结晶的mbb典型地表现出在525nm的uv吸光度小于0.0050。
130.最终获得的mbb可以储存、包装或经历后续加工。储存或包装优选地在无水分条件
下、在惰性气氛下并且避光进行。
131.2.2高收率重结晶方法
132.根据本发明，用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法包括：
133.k制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解2-甲氧基甲基-对苯二胺的非芳族溶剂的混合物，
134.l将步骤k的混合物加热至第三目标温度，
135.n通过过滤移除活性炭，由此获得滤液，
136.p使滤液达到第四目标温度，并且在减压下通过蒸馏减少滤液中的非芳族溶剂的量，
137.q向滤液中添加芳族溶剂，
138.r在第四目标温度下在减压下蒸馏滤液，直至获得700体积份或更低的有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的比率，
139.s将压力增加至环境压力，并且将滤液冷却至第五目标温度，
140.u在第五目标温度下过滤滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物。
141.重结晶方法中使用的非芳族溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、chcl3、ccl4、thf、1,4-二噁烷或其组合。乙酸乙酯是目前优选的非芳族溶剂。
142.重结晶方法中使用的芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。甲苯是目前优选的芳族溶剂。
143.为了保护mbb免于氧化，所有上述步骤优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。换言之，优选地限制水分和空气氧气进入反应容器和获得的最终产品以减少收率损失。排除氧气和水分/湿度适当地增加了mbb的收率。通常优选的是保持无水分条件和尽可能多的惰性气氛的存在。
144.在重结晶方法的步骤k中使用足量的用于溶解mbb的非芳族溶剂。足量的非芳族溶剂在700-1200体积份/100重量份mbb的范围内，典型地在800-1100体积份的范围内。更典型地，所述量在900-1000体积份、特别地930-980体积份的范围内。例如，非芳族溶剂的量可以为约950体积份/100重量份mbb(特别是如果非芳族溶剂是乙酸乙酯)。
145.步骤k中的混合物通过以下方式方便地制备：首先将mbb起始材料溶解在溶剂中(典型地在环境温度(20-25℃)和环境压力下)，并且随后将溶液添加到先前放置在用于重结晶方法的反应容器中的活性炭中，或反之亦然。备选地，可以将溶剂、mbb和活性炭基本上同时地添加到用于重结晶方法的反应容器中。在添加mbb之前，反应容器优选地用惰性气体吹扫。
146.步骤k中使用的活性炭的量典型地在3-20重量份/100重量份mbb的范围内。确切的量可以根据mbb起始材料的着色程度或污染水平分别进行调整。对于大多数污染水平，5-15重量份并且例如5-12重量份(诸如5-10重量份)活性炭/100重量份mbb应是足够的。少于3重量份活性炭/100重量份mbb可能不足以将污染物水平降低到所需的程度(或者如果其是足够的，则用于执行重结晶方法的时间和精力可能不是合理的)。通常将不需要超过20重量
份/100重量份mbb的活性炭量，除非可能用于极高的污染水平。由于活性炭增加了方法的费用，所以实际添加量应与实际污染水平相平衡。
147.使用的活性炭的类型并不是特别关键，并且已发现可商购获得的活性炭是合适的。
148.在步骤k中制备的混合物优选地在惰性气氛下在无水分条件下保持。因此，包含所述混合物的反应容器优选地集成到连接至真空源和惰性气体供应的封闭系统中，所述系统适于能够优选地在惰性气氛下在无水分条件下执行重结晶方法的所有步骤。
149.将炭和mbb/溶剂溶液的混合物在重结晶方法的步骤l中加热至第三目标温度。合适地，在加热至第三目标温度的同时搅拌混合物。应理解，加热速率不是特别关键。已发现0.5-1.0℃/分钟的加热速率适用于将mbb、溶剂和活性炭的混合物加热至第三目标温度。然而，可以使用低于或高于该范围的加热速率，前提是特定的加热速率不会带来特定的缺点，诸如例如增加mbb的分解。
150.将炭和mbb/溶剂溶液的混合物在重结晶方法的步骤l中加热至第三目标温度。在设想的浓度下，mbb在第三目标温度和环境压力下完全溶于非芳族溶剂。换言之，第三目标温度对应于mbb结晶起始温度或者是高于mbb结晶起始温度的温度。典型地，第三目标温度是高于mbb结晶起始温度10℃或更多、合适地15℃或更多并且有时20℃或更多的温度。合适地，第三目标温度在50-100℃的范围内。根据实施方案，第三目标温度可以在70-90℃的范围内，例如在75-85℃的范围内。根据具体实施方案，第三目标温度可以在78-82℃的范围内，特别是如果使用的非芳族溶剂是乙酸乙酯。例如，第三目标温度可以为约80℃，特别是如果溶剂是乙酸乙酯。对于除了乙酸乙酯之外的非芳族溶剂，第三目标温度适当地选择在高于如上所述的mbb结晶起始温度并且低于使用的溶剂的沸点的范围内。步骤l优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
151.当混合物已达到第三目标温度时，通过过滤移除活性炭。在过滤之前，所述方法还可以包括任选的步骤m：
152.m将混合物在第三目标温度下保持足以至少部分地将溶解的杂质吸附在活性炭上的时间。
153.通过在活性炭的存在下延长暴露于第三目标温度的持续时间，任选的步骤m有助于使更多的存在于混合物中的污染物吸收在活性炭的表面上。合适地，在保持在第三目标温度的同时搅拌混合物。根据实施方案，将混合物在步骤m中在第三目标温度下保持8-30分钟。典型地，将混合物在步骤m中保持8-15分钟将足以实现存在的污染物的显著吸附。方便地，混合物可以在步骤m中在第三目标温度下保持9-11分钟，例如约10分钟。任选的步骤m优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
154.在重结晶方法的步骤n中，通过过滤移除活性炭。过滤在高于mbb结晶起始温度的温度下进行，以减少由过滤步骤造成的收率损失。根据实施方案，步骤n中的过滤可以在至少20℃的温度下进行，特别地在至少25℃的温度下进行。根据具体实施方案，步骤e中的过滤可以在至少30℃的温度下进行，例如在至少40℃的温度下进行。根据实施方案，步骤n中的所述过滤在第三目标温度下进行。
155.在步骤n中滤出的活性炭可以丢弃。在移除活性炭后获得的滤液包含mbb在非芳族溶剂中的溶液，其与mbb起始材料相比具有降低的污染物水平或量。
156.为了进一步减少由过滤步骤造成的收率损失，过滤步骤n任选地可以包括洗涤滤出的活性炭。根据实施方案，过滤步骤n任选地可以包括按以下数字顺序的指定步骤：
157.n1通过过滤移除活性炭，
158.n2利用所述非芳族溶剂洗涤滤渣，并且通过过滤获得洗涤液体，
159.n3将洗涤液体与滤液合并。
160.在任选的步骤n2中使用的洗涤液体表现出高于mbb结晶起始温度的温度，并且特别是至少20℃的温度。例如，洗涤液体可以表现出在第三目标温度的范围内的温度。
161.根据实施方案，将滤渣在步骤n2中洗涤多达3次，每次利用0.2-1.0体积份，特别是0.4-0.6体积份。例如，滤渣可以在步骤n2中洗涤两次或三次，每次利用约0.5体积份的非芳族溶剂。根据实施方案，滤渣可以在步骤n2中用总计约1.0体积份的非芳族溶剂洗涤。如对于步骤n所描述的，将洗涤液体滤出，收集，并且与滤液合并。
162.过滤步骤n和任选的步骤n1-n3优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
163.重结晶方法还可以包括任选的步骤o：
164.o将滤液调节至1000-1500体积份、特别地1100-1300体积份、诸如1150-1250体积份非芳族溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的比率。
165.任选的步骤o通过以所需量添加非芳族溶剂来进行。合适地，在添加非芳族溶剂的同时搅拌滤液。步骤o优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。存在的非芳族溶剂的体积及其与步骤o之前相对于mbb的量的比率取决于在步骤k中最初添加的非芳族溶剂的体积和在步骤n2中的洗涤液体的体积(如果有的话)。任选的步骤o使比率mbb/溶剂在规定的范围内，并且稀释mbb溶液。较低的mbb浓度倾向于促进后续步骤中的结晶，同时避免过早或不受控制的沉淀。
166.重结晶方法的步骤p使滤液达到“第四目标温度”，该术语在本文中用于是指表示定义在减压下的温度范围的条件。在重结晶方法的后续步骤q和r中也保持“第四目标温度”条件。温度在步骤p-q期间基本上保持恒定，同时压力逐渐进一步降低。
167.在步骤p开始时温度/压力调整的特定顺序不是关键。可以首先使滤液达到第四目标温度并且随后降低压力，或反之亦然。备选地，可以在使滤液达到第四目标温度的同时逐渐降低压力。合适地，在步骤p期间搅拌滤液。步骤p优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
168.在步骤p开始时，第四目标温度为在所涉及的压力下实际浓度的mbb完全溶于非芳族溶剂中的温度，即高于mbb结晶起始温度的温度。在步骤p过程中降低压力的同时，步骤p中的压力终点是非芳族溶剂在第四目标温度下沸腾的压力，使得通过蒸馏减少非芳族溶剂的量。在步骤p结束时，第四目标温度是在压力终点下实际浓度的mbb接近mbb结晶起始温度的温度，优选地在mbb结晶起始温度的
±
2.0℃内。
169.合适地，第四目标温度可以在80-300毫巴的范围内的压力下在35-48℃的范围内。
170.根据实施方案，在步骤p开始时的第四目标温度可以在120-280毫巴的范围内的压力下在35-42℃的范围内。例如，在步骤p开始时的第四目标温度可以在150-260毫巴的范围内的压力下在36-40℃的范围内。
171.在优选地在36-40℃的范围内的温度下，步骤p的典型压力终点为约120-240毫巴，例如150-225毫巴。适当地选择压力下降和压力终点以减少可控蒸馏中的非芳族溶剂的量。
根据实施方案，非芳族溶剂的量在步骤p中减少至400-600体积份(每100重量份mbb)。例如，非芳族溶剂可以在步骤p中减少至420-500体积份。根据一个具体实施方案，非芳族溶剂可以在步骤p中减少至约440体积份。在移除非芳族溶剂的同时适当地搅拌滤液。如果可能，可以收集非芳族溶剂并且使其经历回收利用。
172.此外，优选地选择在步骤p结束时的温度、压力终点和非芳族溶剂与mbb的比率，使得mbb浓度接近其中mbb结晶开始时的浓度(mbb结晶起始浓度)。换言之，在步骤p结束时，溶解在非芳族溶剂中的mbb优选地刚开始沉淀或接近其中沉淀开始的点。如果选择在步骤p结束时(在步骤q中开始添加芳族溶剂之前)的条件使得mbb接近其饱和极限，则溶液中的接种晶体的浓度很高。已经发现，当在步骤q中继续添加芳族溶剂时，高浓度的接种晶体有助于结晶材料的形成，使得有利地可以将无定形材料的形成保持在低水平。避免无定形材料的过度形成有助于重结晶方法中获得的最终产品的品质。根据实施方案，选择在步骤p结束时的温度、压力和mbb浓度，使得mbb在其结晶起始温度的
±
2.0℃内、例如
±
1.5℃内或
±
1.0℃内。
173.在所述方法的步骤q中，将芳族溶剂添加到滤液中。与其在单独的非芳族溶剂中的溶解度相比，mbb在芳族溶剂中或在芳族和非芳族溶剂的混合物中具有较低的溶解度。典型地，当进行到步骤q时，来自步骤p的结束压力和温度不会显著改变。更典型地，当进行到步骤q时，来自步骤p的结束压力和温度可以被基本上保持。
174.合适地，在添加芳族溶剂的同时搅拌滤液。步骤q优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。根据实施方案，将芳族溶剂添加至滤液，同时在第四目标温度下在减压下继续蒸馏滤液。根据实施方案，开始向滤液中逐渐添加芳族溶剂，同时继续在第四目标温度下在减压下蒸馏滤液。
175.步骤q中添加的芳族溶剂的量优选地为500-700体积份(每100重量份mbb)。根据实施方案，步骤q中添加的芳族溶剂的量可以为550-650体积份。根据一个具体实施方案，步骤q中添加的芳族溶剂的量可以为约600体积份。
176.步骤q中添加的芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。步骤q中添加的目前优选的芳族溶剂是甲苯。
177.根据优选的实施方案，在步骤q中逐渐添加芳族溶剂。方便地，可以将芳族溶剂滴加到滤液中。根据实施方案，在继续在第四目标温度下在减压下蒸馏滤液的同时，开始向滤液中逐渐添加芳族溶剂。在步骤q中的普遍减压下，芳族溶剂在第四目标温度下可以具有中等至高的蒸气压。作为其结果，在步骤q中移除的馏出物可以包含非芳族溶剂和芳族溶剂的混合物。随着芳族溶剂与非芳族溶剂的比率由于芳族溶剂的逐渐添加和非芳族溶剂通过蒸馏的消耗而逐渐增大，馏出物中芳族溶剂与非芳族溶剂的比率典型地随时间增加。
178.例如，如果乙酸乙酯是选定的非芳族溶剂并且甲苯是选定的芳族溶剂，则步骤q中的馏出物将是两种溶剂的共沸物。在这样的情况下，馏出物不能回收利用而必须丢弃。如果是这样，则步骤q的馏出物优选地与先前在步骤p中收集的馏出物保持分离。
179.根据实施方案，在步骤q中可以选择芳族溶剂的添加速率使得每时间单位添加的芳族溶剂与每时间单位移除的有机溶剂的体积比在3.0-1.0的范围内。换言之，通过添加芳族溶剂而增加的体积被由通过蒸馏移除有机溶剂造成的体积损失抵消。在范围的一端处，每时间单位的体积增加可以基本上对应于每时间单位的体积损失。在范围的另一端处，每
时间单位增加的体积可以对应于同一时间单位中蒸出的体积的约三倍。根据实施方案，可以选择芳族溶剂的添加速率使得每时间单位添加的芳族溶剂与每时间单位移除的有机溶剂的体积比在2.5-1.5的范围内。例如，随着时间的体积增加与体积损失之比可以为约2.0。
180.在步骤q的过程中从步骤p的压力终点降低20-50％(例如降低至90-150毫巴)的压力下，步骤q期间的第四目标温度合适地可以在38-45℃的范围内。根据实施方案，步骤q期间的第四目标温度可以在40-45℃的范围内，并且步骤q中的压力终点可以在100-140毫巴的范围内。
181.当芳族溶剂的添加完成时，继续如步骤q中那样通过蒸馏移除有机溶剂，直到达到有机溶剂与mbb的特定比率，在本文中单独表示为步骤r。典型地，当进行到步骤r时，来自步骤q的压力和温度没有显著改变。更典型地，当进行到步骤r时，来自步骤q的压力和温度可以基本上保持。合适地，在继续移除有机溶剂的同时搅拌滤液。步骤r优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
182.在步骤r中，继续蒸馏滤液直到获得700体积份或更少的有机溶剂/100重量份mbb起始材料的比率。根据实施方案，继续蒸馏滤液直到获得的比率为500-550体积份有机溶剂/100重量份mbb起始材料。例如，可以继续蒸馏滤液至500-520体积份有机溶剂/100重量份mbb起始材料的比率。
183.随着继续蒸馏，有机溶剂逐渐变得富含具有较低蒸气压的溶剂组分，同时变得贫乏具有较高蒸气压的组分。作为结果，当保持恒定的温度和压力时，蒸馏速度(通过蒸馏的每时间单位移除的溶剂体积)随着时间的推移而降低。根据实施方案，在重结晶方法的步骤p-r期间，温度保持在第四目标温度内。特别地，温度可以在步骤p-r期间保持基本上恒定，或者可以允许在第四目标温度的范围内适度增加。反之亦然，当在步骤p-r期间将温度保持在第四目标温度内时，可以通过调节压力来控制蒸馏速度。特别地，在进一步蒸馏的过程期间，压力可以从对于步骤p所指定的值进一步降低，以将蒸馏速度保持在所需限度内。例如，可以在步骤r和q期间降低压力以保持蒸馏速度基本上恒定。
184.在步骤r的过程中从步骤q的压力终点任选地降低0-20％的压力下，在步骤r期间的第四目标温度适当地可以在40-48℃的范围内。根据实施方案，在步骤r期间的第四目标温度可以在41-46℃的范围内，并且步骤r中的压力终点可以在80-140毫巴的范围内。
185.当在步骤r结束时获得700体积份或更少的有机溶剂/100重量份mbb起始材料的比率时，非芳族溶剂的浓度降低到允许mbb以低收率损失重结晶的程度。有机溶剂与mbb起始材料的比率可以根据步骤k中已知的起始材料体积、步骤n3、o和q中添加的溶剂体积以及步骤p-r中蒸出的溶剂体积(以及步骤r中剩余的体积)方便地确定。
186.当获得700体积份或更少的有机溶剂/100重量份mbb起始材料的比率时，将真空放松至环境压力并且将反应容器的内容物(不考虑任何中间步骤，在本文中仍表示为“滤液”)在重结晶方法的步骤s中冷却至第五目标温度。步骤s中的温度/压力调整的特定顺序不是关键。压力可以首先增加，并且随后可以使滤液达到第五目标温度，或反之亦然。备选地，压力可以在使滤液达到第五目标温度的同时逐渐增加。合适地，在步骤s期间搅拌滤液。步骤s优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
187.将真空从减压放松至环境压力以及冷却至第五目标温度都促进mbb的沉淀或结晶。改变这两个参数优选地足够缓慢地进行以允许晶体的形成，并且基本上避免无定形材
料的形成。其中更重要的参数典型地是压力增加。根据实施方案，压力在步骤s中以0.1-10毫巴/秒的速率增加。已发现0.5-2.0℃/分钟的冷却速率适用于在步骤s中将滤液冷却至第五目标温度。根据实施方案，在步骤s中至第五目标温度的冷却速率为0.5-1.0℃/分钟。冷却滤液可以包括主动冷却，或在没有主动冷却的情况下使滤液冷却。
188.当滤液冷却至第五目标温度时，由于mbb晶体的形成，最初的澄清滤液变成悬浮液。粘附至反应容器壁的任何晶体都可以通过使用系统的适当装置刮掉而机械地移除。
189.第五目标温度是mbb在溶剂中的溶解度足够低以保持由后续过滤步骤造成的潜在收率损失较低的温度。合适地，第五目标温度低于6.0℃。根据实施方案，第五目标温度可以在0.0-4.0℃的范围内，特别地在0.0-3.0℃的范围内。根据具体实施方案，第五目标温度可以在0.0-2.5℃的范围内。
190.当滤液已达到第五目标温度时，通过过滤将mbb作为固体剩余物收集，由此移除溶剂。在过滤之前，所述方法还可以包括任选的步骤t：
191.t将滤液保持在第五目标温度下以允许2-甲氧基甲基-对苯二胺的沉淀。
192.通过延长暴露于第五目标温度的持续时间，任选的步骤t有助于mbb以高收率结晶，由此减少由不完全结晶/沉淀造成的收率损失。合适地，在保持在第五目标温度的同时搅拌混合物。根据实施方案，将混合物在步骤t中在第五目标温度下保持10-60分钟。典型地，将混合物在步骤t中在第五目标温度下保持25-40分钟将足以实现大致完全的结晶。方便地，混合物可以在步骤t中在第五目标温度下保持30-35分钟，例如约30分钟。任选的步骤t优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
193.在重结晶方法的步骤u中，通过冷过滤收集结晶/沉淀的mbb。冷过滤在mbb在溶剂中的溶解度足够低以保持由过滤步骤造成的潜在收率损失较低的温度下进行。根据实施方案，步骤u中的所述冷过滤在第五目标温度下进行，例如在低于6.0℃的温度下进行。根据实施方案，步骤u中的冷过滤可以在0.0-4.0℃的范围内、特别地在0.0-3.0℃的范围内的温度下进行。根据具体实施方案，步骤u中的冷过滤可以在0.0-2.5℃的范围内的温度下进行。
194.为了进一步改善获得的重结晶的mbb的纯度，过滤步骤u可以包括洗涤收集的mbb，以移除可能粘附至mbb表面的污染物。根据实施方案，过滤步骤u任选地可以包括按以下数字顺序的指定步骤：
195.u1冷过滤滤液，
196.u2用包括所述芳族溶剂的有机溶剂冷洗涤滤渣，并且通过过滤移除洗涤液体。
197.在任选的步骤u2中使用的洗涤液体表现出低于mbb结晶起始温度的温度，并且特别地可以表现出在第五目标温度的范围内的温度。
198.根据实施方案，将滤渣在步骤u2中洗涤多达三次，每次利用0.5-1.0体积份，特别是0.6-0.8体积份。例如，滤渣在步骤u2中可以洗涤一次或两次，每次利用约0.7体积份的有机溶剂。根据实施方案，滤渣在步骤u2中可以用总计1.0-2.0体积份的有机溶剂洗涤。如对于步骤u所描述的，通过冷过滤移除洗涤液体。
199.过滤步骤u和任选的步骤u1-u2优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
200.根据特别的实施方案，步骤u2中用作洗涤液体的有机溶剂是65-100体积％甲苯和35-0体积％乙酸乙酯的混合物。例如，洗涤液体可以是75-85体积％甲苯和25-15体积％乙酸乙酯的混合物。已发现80体积％和20体积％乙酸乙酯的混合物特别适合作为洗涤液体。
201.可以适当地干燥在步骤u/u2中获得的固体剩余物。适当地干燥在适度温度下在中等真空条件下进行。已发现在2.0毫巴或更低、特别地在0.1-1.0毫巴的压力下，50-70℃的温度适用于干燥重结晶的mbb。干燥常规地进行至0.5％w/w或更低、特别地0.1或更低的残留水含量和1000ppm或更低的残留溶剂含量。残留水通过卡尔费休滴定法测定，而残留溶剂通过hplc测定。残留水和残留溶剂的可接受水平典型地通过在指定条件下干燥5-8小时来实现。
202.与方法的其他步骤一样，干燥优选地在惰性气氛下在无水分条件下进行。
203.在上述方法之前，作为初始步骤，可以是确定一批mbb起始材料是否包含处于对于化妆品应用而言可能不可接受的水平的污染物。因此，所述方法还可以包括以下步骤a作为初始步骤：
204.a在525nm测定2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的水溶液的uv吸光度。
205.uv吸光度是在水溶液中测定的，并且因此步骤a不是在惰性气氛下在无水分条件下进行的。测量是在标准条件(环境温度和压力)下使用10mm通路(比色杯)进行的。在总体积为100.0pbv的蒸馏水中，mbb的浓度为1.0pbw。为了避免mbb在测量期间的过度降解，mbb理想地通过溶液中存在的抗氧化剂来保护。合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸和亚硫酸盐诸如亚硫酸钠。抗氧化剂的合适量典型地在25-50重量份/100重量份mbb起始材料的范围内。用于测定mbb的uv吸光度的溶液典型地通过首先溶解抗氧化剂并且随后向溶液中添加所需量的mbb来制备。可以例如通过在100ml容量瓶中将0.30g抗坏血酸溶解在80ml蒸馏水中、添加1.0g mbb、使mbb完全溶解(例如通过超声处理)并且用蒸馏水填充至100ml来制备用于测定uv吸光度的溶液。然后使用10mm通路(比色杯)在标准条件下在525nm进行测量。
206.在525nm测定uv吸光度。如果在525nm测试的mbb的uv吸光度为0.0080或更高，则品质对于化妆品应用是不可接受的，并且使mbb经历重结晶方法。步骤a中测定的uv吸光度可以适当地用于估算步骤k所需的活性炭的量。如果步骤a中获得的uv吸光度超过0.0500，则可以考虑在步骤k中使用至少8重量份活性炭/100重量份mbb的量。
207.作为最终步骤，上述方法还可以包括确定通过上述方法获得的重结晶的mbb是否表现出化妆品级品质。因此，所述方法还可以包括以下步骤z作为初始步骤：
208.z在525nm测定获得的2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度。
209.如上对于步骤a所描述的那样测定uv吸光度。如果在525nm测试的mbb的uv吸光度小于0.0080，则重结晶方法成功，并且获得的mbb具有化妆品级品质。当在回收mbb(步骤u/u2)后10天内进行测试时，根据上述方法重结晶的mbb典型地表现出在525nm的uv吸光度小于0.0035。
210.最终获得的mbb可以储存、包装或经历后续加工。储存或包装优选地在无水分条件下、在惰性气氛下并且避光进行。
211.3化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺
212.根据一个方面，本发明涉及化妆品品质的mbb，所述mbb已经通过根据本发明的方法重结晶。重结晶的mbb表现出在525nm的uv吸光度小于0.0080。通过根据本发明的方法获得的重结晶的mbb可以表现出在525nm的uv吸光度小于0.0060，例如小于0.0045(在步骤h/h2或u/u2中重结晶的mbb的回收后10天内进行测定)。
213.根据另一个方面，本发明涉及具有化妆品级品质的mbb，如通过在525nm测定mbb的
水溶液的uv吸光度所评估的。
214.uv吸光度在水溶液中测定。测量是使用10mm通路(比色杯)在标准条件(环境温度和压力)下进行的。在总体积为100.0pbv的蒸馏水中，mbb的浓度为1.0pbw。为了避免mbb在测量期间的过度降解，mbb理想地通过溶液中存在的抗氧化剂来保护。合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸和亚硫酸盐诸如亚硫酸钠。抗氧化剂的合适量典型地在25-50重量份/100重量份mbb起始材料的范围内。用于测定mbb的uv吸光度的溶液典型地通过首先溶解抗氧化剂并且随后向溶液中添加所需量的mbb来制备。可以例如通过在100ml容量瓶中将0.30g抗坏血酸溶解在80ml蒸馏水中、添加1.0g mbb、使mbb完全溶解(例如通过超声处理)并且用蒸馏水填充至100ml来制备用于测定uv吸光度的溶液。然后使用10mm通路(比色杯)在标准条件下在525nm进行测量。小于0.0080的在525nm的uv吸光度指示mbb的化妆品级品质。根据实施方案，具有化妆品级品质的mbb可以表现出在525nm的uv吸光度小于0.0060，例如小于0.0050。
215.根据又一个方面，本发明涉及在标准储存条件下具有至少9个月、优选地至少12个月的货架期的mbb。标准储存条件涵盖最高25℃的温度和45％或更低的水分/湿度。mbb的货架期可以根据其在525nm的uv吸光度来定义。根据实施方案，在标准储存条件下具有至少9个月的货架期的mbb可以表现出在525nm的uv吸光度小于0.0048，例如小于0.0045。根据实施方案，在标准储存条件下具有至少12个月的货架期的mbb可以表现出在525nm的uv吸光度小于0.0035，例如小于0.0032。
216.实施例
217.下面描述的方法代表了专用的重结晶程序，为操作员留下了足够的自由度等级以根据存在的污染物的量级并且根据要重结晶的mbb的量(例如，如果只有一个批次受到影响或需要大量生产运行以进行重结晶)决定选择哪种方法，因为这两种方法在使用溶剂的混合物与使用单一溶剂的复杂性方面存在差异(需要考虑随之而来的特定优点和某些缺点)。
218.方法a
219.下面描述的方法非常适合以对大规模操作尤其有益且经济的方式处理mbb的重结晶。所述方法简单直接，仅使用一种类型的溶剂(工艺复杂性低)并且允许溶剂的回收利用。
220.此处的优点是以连续方式在可持续循环内通过蒸馏回收单一溶剂(此处：甲苯)。所述方法易于设置、快速并且提供可持续的良好结果，同时回转重结晶可以在一天内轻松完成。
221.事实上，虽然仅使用甲苯作为单一溶剂，但是混合物缺乏一些必要的极性移动以在结晶过程期间将晶体保持在均质悬浮液中。在约10-15％w/w的范围内观察到在反应容器的内壁处适度且不可避免的晶体形成。然而，如果显示出相当杂质水平的多批次mbb应进行重结晶，则这种观察结果不会显著影响程序的总体成功，尤其是在经济方面，因为容器可以循环反复使用(其间无需清洁)，并且来自在前批次的容器内的沉淀晶体剩余物可以直接送往下一批次操作而没有任何损失。应该考虑的另一观察结果是这样的事实，这种方法的分离的最终产品在干燥过程后可能呈现为中度脆性块。因此，根据用于头发颜色制剂的性能规格，分离的产品可能需要另外的研磨处理以获得细粉。
222.实验程序
223.所有操作均在无水分条件下进行，并且在氮气气氛下操作以避免任何氧气进入。
224.将1重量份mbb和5-10％w/w活性炭悬浮在7体积份甲苯中并且加热至80℃。在这个温度下再搅拌10分钟后，过滤热悬浮液。然后将滤渣用0.5体积份的温度为60℃或更高的甲苯洗涤两次。然后将母液和洗涤液体合并，并且将合并的级分冷却至0-5℃。mbb的结晶已经在大约55℃开始并且形成淡红色悬浮液。在0-5℃下将冷悬浮液再搅拌30分钟后，滤出反应混合物。将获得的浅白色/米色滤渣用另外的0.8体积份甲苯洗涤。然后将剩余物在真空条件(0.2毫巴)和氮气气氛下于60℃干燥6小时。收率高达90-92重量％。在525nm的uv吸光度为0.0045。
225.基于mbb起始材料的重量，mbb的净回收率可以可靠地确认为大约90重量％。
226.方法b
227.下面描述的方法非常适合处理用于少量或甚至单批的受污染的mbb的mbb重结晶。所述方法得到高达93重量％的有竞争力的收率，同时不存在由反应容器内壁上的吸附造成的任何材料损失。由于这种方法使用溶剂混合物(此处显示为：乙酸乙酯和甲苯)来实现mbb的沉淀，所以可以在现场实现避免mbb在悬浮液中的过早沉淀所需的理想极性，以随时将晶体保持在均质悬浮液中。
228.虽然在冷却和开始受控沉淀之前的方法期间没有形成沉淀，但是最终沉淀物呈现为细且均匀的结晶粉末，这避免了产品可能形成脆性块，因此，不需要进一步的粉碎或研磨以获得随时可用的材料。然而，最终获得的包含甲苯和乙酸乙酯的溶剂混合物不能被回收利用，因为这两种溶剂在任何温度和压力下形成共沸介质，这不允许分离这些级分以有效地回收利用这两种溶剂。无论如何，方法b代表了方法a的一种可行替代方案，因为如果时间是一个关键的经济因素，则它允许快速重结晶单批次的mbb。
229.以下部分主要描述了根据实验室规模程序的mbb结晶，并且还聚焦于结晶步骤的细节，因为这是最重要的实验部分。还进行了任何放大，并且可以确认所述程序对于本领域技术人员来说是相当容易扩展的(无需任何选用)，因此，本文描述的方法对任何规模都有效。
230.实验程序
231.将50g(1重量份)(0.3285mol)的包含污染物的mbb和5-10％w/w活性炭悬浮在475ml乙酸乙酯(9.5体积份)中。在搅拌悬浮液的同时，mbb开始溶解，并且观察到温度下降至大约5℃。在加热至环境温度的同时，剩余的mbb完全溶解，并且在大约18℃时形成澄清溶液。随后将溶液加热至80℃。在这个温度下再搅拌10分钟后，将热悬浮液过滤。滤渣(活性炭)用少部分的乙酸乙酯洗涤两次。将滤液和洗涤液体合并。
232.在添加120ml乙酸乙酯(2.4体积份)后，向反应容器施加大约240毫巴的减压，并且将反应混合物加热至回流，同时将外部加热设置为58℃，从而导致容器内的温度为约38℃。通过蒸馏移除溶剂，直至移除的溶剂体积对应于大约375ml(7.5体积份)。在该加工过程期间，逐渐降低反应压力，同时将反应温度以受控方式保持在35-39℃的范围内。重要提及的是，反应温度是在控制真空和蒸馏速度的同时控制蒸馏过程的最重要参数。
233.蒸馏方案：
[0234][0235][0236]
*准确体积：体积份
[0237]
在根据上述方案的蒸馏进展过程中，操作达到37℃的反应温度和大约185毫巴的真空度。已经收集到大约375ml的乙酸乙酯馏出物，同时逐渐观察到mbb的缓慢结晶。此时，允许开始添加300ml甲苯(6体积份)。小心控制甲苯的添加速度以达到为溶剂移除速率的大约两倍的添加速率。继续蒸馏，同时允许反应温度缓慢升高直至45℃，这标志着蒸馏的终点，同时大部分的mbb沉淀。
[0238]
蒸馏方案(续)：
[0239][0240]
*准确体积：体积份
[0241][0242]
当总共收集到大约647ml馏出物(其相当于12.94体积份)时，蒸馏结束。此时，温度在110-120毫巴的范围内的施加真空下升至最高45℃。
[0243]
在移除真空的同时将反应容器充满氮气，并且最后将悬浮液冷却至0-3℃。在0-3℃，将悬浮液进一步搅拌约30分钟的时间段，并且随后过滤。将获得的剩余物用甲苯洗涤三次(每次洗涤操作为0.7体积份)。第一洗涤液体可以任选地包括容器的漂洗以也在生态方式方面改善效率以最小化有机废物。将获得的粉末在60℃下真空干燥。
[0244]
收率：46.88g(相当于理论上的93.76％)
[0245]
在525nm的uv吸光度：0.0030

技术特征：
1.一种用于评估2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质的方法，所述方法包括：i在525nm测定2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度，ii基于获得的uv吸光度对所述2-甲氧基甲基-对苯二胺的品质进行分级。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的所述水溶液包含抗氧化剂。3.一种用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法，所述方法包括按以下字母顺序的指定步骤：b制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解所述2-甲氧基甲基-对苯二胺的芳族溶剂的混合物，c将步骤b的所述混合物加热至第一目标温度，e通过热过滤移除所述活性炭，由此获得滤液，f将所述滤液冷却至第二目标温度，h冷过滤所述滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物，其中所述芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤b中，活性炭的量为3-20重量份/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料，特别地其中在步骤b中活性炭的量为5-10重量份/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中在步骤b中，芳族溶剂的量在500-900体积份或600-800体积份、特别地650-750体积份、诸如680-720体积份的范围内。6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中在步骤c中，将所述混合物以0.5-1.0℃/分钟的加热速率加热至所述第一目标温度。7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述第一目标温度在60-100℃的范围内，特别地在70-90℃的范围内，例如在75-85℃的范围内，诸如在78-82℃的范围内。8.根据权利要求3-7中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤d：d将所述混合物在所述第一目标温度下保持足以至少部分地将溶解的杂质吸附在所述活性炭上的时间。9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤d中将所述混合物在所述第一目标温度下保持8-30分钟，特别地8-15分钟，诸如9-11分钟，例如约10分钟。10.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中在步骤e中所述热过滤在所述第一目标温度下进行。11.根据权利要求3-10中任一项所述的方法，其中步骤e包括按以下数字顺序的指定步骤：e1通过热过滤移除所述活性炭，e2用所述芳族溶剂洗涤滤渣，并且通过热过滤获得洗涤液体，e3将所述洗涤液体与所述滤液合并。12.根据权利要求11所述的方法，其中在步骤e2中将所述滤渣洗涤多达三次，每次利用0.2-1.0体积份、特别地0.4-0.6体积份、例如约0.5体积份的所述芳族溶剂。13.根据权利要求3-12中任一项所述的方法，其中在步骤f中将所述滤液以1.0-2.0℃/分钟的冷却速率冷却至mbb结晶起始温度。
14.根据权利要求3-13中任一项所述的方法，其中在步骤f中将所述滤液以0.5-2.0℃/分钟、特别地0.5-1.0℃/分钟的冷却速率从所述mbb结晶起始温度冷却至所述第二目标温度。15.根据权利要求3-14中任一项所述的方法，其中所述第二目标温度低于8℃，例如在0.0-5.0℃的范围内，特别地0.0-4.0℃，诸如0.0-3.0℃。16.根据权利要求3-15中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤g：g将所述滤液保持在所述第二目标温度以使2-甲氧基甲基-对苯二胺沉淀。17.根据权利要求16所述的方法，其中在步骤g中将所述滤液在所述第二目标温度下保持10-60分钟，特别地25-40分钟，诸如30-35分钟，例如约30分钟。18.根据权利要求3-17中任一项所述的方法，其中步骤h包括按以下数字顺序的指定步骤：h1冷过滤所述滤液，h2利用包括所述芳族溶剂的有机溶剂冷洗涤所述滤渣，并且通过过滤移除所述洗液液体。19.根据权利要求18所述的方法，其中在步骤h2中将所述滤渣洗涤多达三次，每次利用0.5-1.0体积份、特别地0.7-0.9体积份、例如约0.8体积份的所述有机溶剂。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中步骤h2中使用的所述有机溶剂是65-100体积％甲苯和35-0体积％乙酸乙酯的混合物，特别地其中所述有机溶剂是75-85体积％甲苯和25-15体积％乙酸乙酯的混合物。21.一种用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法，所述方法包括按以下字母顺序的指定步骤：k制备100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料、活性炭和足量的用于溶解所述2-甲氧基甲基-对苯二胺的非芳族溶剂的混合物，l将步骤k的所述混合物加热至第三目标温度，n通过过滤移除所述活性炭，由此获得滤液，p使所述滤液达到第四目标温度，并且在减压下通过蒸馏减少所述滤液中的非芳族溶剂的量，q向所述滤液中添加芳族溶剂，r在所述第四目标温度下在减压下蒸馏所述滤液，直至获得700或更低体积份有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的比率，s将压力增加至环境压力，并且将所述滤液冷却至第五目标温度，u在所述第五目标温度下过滤所述滤液，由此获得重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺的剩余物，其中所述非芳族溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、chcl3、ccl4、thf、1,4-二噁烷或其组合，其中所述芳族溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲酚及其组合。22.根据权利要求21所述的方法，其中在步骤k中活性炭的量为3-20重量份/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料，特别地其中在步骤k中活性炭的量为5-10重量份/100重
量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中在步骤k中非芳族溶剂的量在700-1200体积份或800-1100体积份、特别地900-1000体积份、诸如930-980体积份的范围内。24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中在步骤l中将所述混合物以0.5-1.0℃/分钟的加热速率加热至所述第三目标温度。25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述第三目标温度在50-100℃的范围内，特别地在70-90℃的范围内，例如在75-85℃的范围内，诸如在78-82℃的范围内。26.根据权利要求21-25中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤m：m将所述混合物在所述第三目标温度下保持足以至少部分地将溶解的杂质吸附在所述活性炭上的时间。27.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤m中将所述混合物在所述第三目标温度下保持8-30分钟，特别地8-15分钟，诸如9-11分钟，例如约10分钟。28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中在步骤n中所述过滤在至少20℃或至少30℃、特别地至少40℃的温度下进行，例如在所述第三目标温度下进行。29.根据权利要求21-28中任一项所述的方法，其中步骤n包括按以下数字顺序的指定步骤：n1通过过滤移除所述活性炭，n2利用所述非芳族溶剂洗涤所述滤渣，并且通过过滤获得所述洗涤液体，n3将所述洗涤液体与所述滤液合并。30.根据权利要求29所述的方法，其中在步骤n2中所述洗涤在所述第三目标温度下进行。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中在步骤h2中将所述滤渣洗涤多达三次，每次利用0.2-1.0体积份、特别地0.4-0.6体积份、例如约0.5体积份的所述非芳族溶剂。32.根据权利要求21-31中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤o：o将所述滤液调节至1000-1500体积份、特别地1100-1300体积份、诸如1150-1250体积份非芳族溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的比率。33.根据权利要求21-32中任一项所述的方法，其中在步骤p中将非芳族溶剂的量减少至400-600体积份，特别地420-500体积份，例如约440体积份。34.根据权利要求21-33中任一项所述的方法，其中在步骤q中在继续在减压下在所述第四目标温度下蒸馏所述滤液的同时，将所述芳族溶剂添加到所述滤液中。35.根据权利要求21-34中任一项所述的方法，其中在步骤q中添加的芳族溶剂的量为500-700体积份，特别地550-650体积份，例如约600体积份。36.根据权利要求21-35中任一项所述的方法，其中在步骤q中每时间单位添加的芳族溶剂与每时间单位移除的有机溶剂的体积比在3.0-1.0的范围内，特别地在2.5-1.5的范围内，诸如约2.0。37.根据权利要求21-36中任一项所述的方法，其中在步骤r中获得的比率为500-600体积份有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料，特别地其中所述比率为500-550体积份有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料，例如其中所述比率为500-520体积份有机溶剂/100重量份2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料。
38.根据权利要求21-37中任一项所述的方法，其中在步骤p-r中将温度保持在所述第四目标温度内，并且通过调节压力来控制蒸馏速度。39.根据权利要求21-38中任一项所述的方法，其中所述第四目标温度在120-280毫巴范围内的压力下在35-48℃的范围内。40.根据权利要求21-39中任一项所述的方法，其中在步骤s中将所述压力以0.1-10毫巴/秒的速率增加，并且其中将所述滤液以0.5-2.0℃/分钟、特别地0.5-1.0℃/分钟的冷却速率冷却至所述第五目标温度。41.根据权利要求21-40中任一项所述的方法，其中所述第五目标温度是低于6.0℃、特别地在0.0-4.0℃、例如0.0-3.0℃、诸如0.0-2.5℃范围内的温度。42.根据权利要求21-41中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤t：t将所述滤液保持在所述第五目标温度下以使2-甲氧基甲基-对苯二胺沉淀。43.根据权利要求42所述的方法，其中在步骤t中将所述滤液在第五目标温度下保持10-60分钟，特别地25-40分钟，诸如30-35分钟，例如约30分钟。44.根据权利要求21-43中任一项所述的方法，其中步骤u包括按以下数字顺序的指定步骤：u1冷过滤所述滤液，u2利用包括所述芳族溶剂的有机溶剂冷洗涤所述滤渣，并且通过过滤移除所述洗涤液体。45.根据权利要求44所述的方法，其中在步骤u2中将滤渣洗涤多达三次，每次利用0.5-1.0体积份、特别地0.6-0.8体积份、例如约0.7体积份的所述有机溶剂。46.根据权利要求44或45所述的方法，其中步骤u2中使用的所述有机溶剂是65-100体积％甲苯和35-0体积％乙酸乙酯的混合物，特别地其中所述有机溶剂是75-85体积％甲苯和25-15体积％乙酸乙酯的混合物。47.根据权利要求21-46中任一项所述的方法，其中所述非芳族溶剂是乙酸乙酯。48.根据权利要求21-47中任一项所述的方法，其中所述芳族溶剂是甲苯。49.根据权利要求3-48中任一项所述的方法，所述方法还包括干燥获得的所述重结晶的2-甲氧基甲基-对苯二胺。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述干燥在50-70℃并且在低于2.0毫巴、特别地0.1-1.0毫巴的压力下进行。51.根据权利要求3-50中任一项所述的方法，其中步骤b-h和k-u中的每一个在惰性气氛下在无水分条件中进行。52.根据权利要求3-51中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤a：a在525nm测定所述2-甲氧基甲基-对苯二胺起始材料的水溶液的uv吸光度。53.根据权利要求3-51中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤z：z在525nm测定获得的所述2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度。54.通过根据权利要求3-53中任一项所述的方法重结晶的化妆品级2-甲氧基甲基-对苯二胺。55.通过在525nm测定2-甲氧基甲基-对苯二胺的水溶液的uv吸光度评估的具有化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺。
56.在标准储存条件下具有至少9个月的货架期的2-甲氧基甲基-对苯二胺。

技术总结
本发明涉及化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺，以及用于将具有对于化妆品应用不可接受的杂质度的2-甲氧基甲基-对苯二胺转化为满足化妆品应用的要求的2-甲氧基甲基-对苯二胺的方法。胺的方法。


技术研发人员：马库斯
受保护的技术使用者：威娜德国有限责任公司
技术研发日：2021.10.26
技术公布日：2023/7/25